Ceritinib i mutations- och onkogenriktad terapi vid sköldkörtelcancer

Inklusionskriterier:

1. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av anaplastisk sköldkörtelcancer eller odifferentierad sköldkörtelcancer som visar mutation i ALK-genen, utvärderad genom sekvensering av tumörprovet för arm A. Andra ALK-avvikelser som upptäckts av det godkända FISH-testet (Abbott Molecular Inc), med Vysis splittrade prober (definierade som 15 % eller fler positiva tumörceller); eller Ventana IHC-testet kommer också att ses som bevis på ALK-avvikelse och uppfylla behörighetskrav.
2. Patienter kommer inte att ha något annat botande terapeutiskt alternativ, såsom strålning eller kirurgi.
3. WHO prestationsstatus 0-2.
4. Ålder högre än eller lika med 18 år.
5. Patienterna måste ha återhämtat sig från all toxicitet relaterade till tidigare anticancerterapier till ≤ grad 2 (CTCAE v 4.03), förutsatt att eventuell samtidig medicinering ges innan behandling med ceritinib påbörjas. Undantag från detta kriterium: patienter med vilken grad av alopeci som helst får gå in i behandlingen.

6. Tillräcklig organfunktion: följande laboratoriekriterier har uppfyllts:

   • Absolut neutrofilantal (ANC) större än eller lika med 1,5 x 109/L
   • Hemoglobin (Hgb) ≥ 8 g/dL
   • Blodplättar större än eller lika med 75 x 109/L
   • Totalt bilirubin i serum ≤ 1,5 x övre normalgräns (ULN), förutom för patienter med Gilberts syndrom som kan inkluderas om totalt bilirubin ≤ 3,0 x ULN och direkt bilirubin ≤ 1,5 x ULN
   • Aspartattransaminas (ASAT) < 2,0 x ULN, förutom för patienter med levermetastaser, som endast inkluderas om ASAT < 3 x ULN; alanintransaminas (ALT) < 2,0 x ULN, förutom för patienter med levermetastaser, som endast inkluderas om ALAT < 3 x ULN
   • Beräknat eller uppmätt kreatininclearance (CrCL) mindre än eller lika med 30 ml/min

7. Patienten måste ha följande laboratorievärden eller få följande laboratorievärden korrigerade med tillskott för att vara inom normala gränser vid screening:

   • Kalium ≥ LLN
   • Magnesium ≥ LLN
   • Fosfor ≥ LLN
   • Totalt kalcium (korrigerat för serumalbumin) ≥ LLN
8. Skriftligt informerat samtycke för protokollet måste erhållas före eventuella screeningprocedurer.
9. Vilja och förmåga att följa schemalagda besök, behandlingsplaner, laboratorietester och andra procedurer.

Exklusions kriterier:

• Patienter som är kvalificerade får inte uppfylla något av följande kriterier:

  1. Patienter med känd överkänslighet mot något av hjälpämnena i ceritinib (mikrokristallin cellulosa, mannitol, krospovidon, kolloidal kiseldioxid och magnesiumstearat).
  2. Patienter med symtomatiska CNS-metastaser som är neurologiskt instabila eller har behövt ökande doser av steroider inom 1 vecka före studiestart för att hantera CNS-symtom.
  3. Tidigare behandling med ceritinib.
  4. Närvaro eller historia av en malign sjukdom annan än sköldkörtelcancer som har diagnostiserats och/eller krävt behandling under det senaste året och som genomgår aktiv anticancerbehandling. Undantag från detta undantag inkluderar följande: fullständigt avlägsnade basalcells- och skivepitelcancer hudcancer, och fullständigt resekerat karcinom in situ av vilken typ som helst.
  5. Patienter med känd historia av omfattande spridd bilateral interstitiell fibros eller interstitiell lungsjukdom, inklusive en historia av pneumonit, överkänslighetspneumonit, interstitiell pneumoni, obliterativ bronkiolit och kliniskt signifikant strålningspneumonit (dvs. påverkar aktiviteter i det dagliga livet eller kräver terapeutisk intervention).

  6. Patienten har kliniskt signifikant, okontrollerad hjärtsjukdom och/eller nyligen inträffad hjärthändelse (inom 6 månader), såsom:

     • instabil angina inom 6 månader före screening;
     • hjärtinfarkt inom 6 månader före screening;
     • historia av dokumenterad kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association funktionell klassificering III-IV);
     • okontrollerad hypertoni definierad av ett systoliskt blodtryck (SBP) ≥ 160 mm Hg och/eller diastoliskt blodtryck (DBP) ≥ 100 mm Hg, med eller utan antihypertensiv medicin
     • initiering eller justering av blodtryckssänkande medicin(er) är tillåten före screening;
     • ventrikulära arytmier; supraventrikulära och nodala arytmier som inte kontrolleras med medicin;
     • annan hjärtarytmi som inte kontrolleras med medicin;
     • korrigerad QTc > 450 msek med Fridericia-korrigering på screening-EKG
  7. Nedsatt GI-funktion eller GI-sjukdom som kan förändra absorptionen av ceritinib eller oförmåga att svälja upp till fem ceritinibkapslar dagligen.
  8. Pågående gastrointestinala biverkningar > grad 2 (t.ex. illamående, kräkningar eller diarré) i början av studien.

  9. Att få läkemedel som uppfyller något av följande kriterier och som inte kan avbrytas minst 1 vecka innan behandlingen med ceritinib påbörjas och under hela deltagandet (se tabeller i bilaga 1):

     • Läkemedel med känd risk för att förlänga QT-intervallet eller inducera Torsades de Pointes (se http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/drug-lists.cfm)
     • Starka hämmare eller starka inducerare av CYP3A4/5 (se http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm eller http://www.druginteractioninfo.org)
     • Läkemedel med lågt terapeutiskt index som huvudsakligen metaboliseras av CYP3A4/5, CYP2C8 och/eller CYP2C9 (se http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm eller http://www.druginteractioninfo.org)
     • Terapeutiska doser av warfarinnatrium (Coumadin) eller något annat antikoagulant som härrör från coumadin. Antikoagulantia som inte härrör från warfarin är tillåtna (t.ex. dabigatran, rivaroxaban, apixaban).
     • Instabila eller ökande doser av kortikosteroider
     • enzyminducerande antikonvulsiva medel
     • örttillskott
  10. Gravida eller ammande (ammande) kvinnor, där graviditet definieras som en kvinnas tillstånd efter befruktning och fram till graviditetens avbrytande, bekräftad av ett positivt hCG-laboratorietest.

  11. Kvinnor i fertil ålder, definierade som alla kvinnor som är fysiologiskt kapabla att bli gravida, såvida de inte använder högeffektiva preventivmetoder under doseringen och samtycker till att fortsätta i 3 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen. Mycket effektiva preventivmetoder inkluderar:

      • Total abstinens (när detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för ämnet. Periodisk avhållsamhet (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning) och abstinens är inte acceptabla preventivmetoder.
      • Kvinnlig sterilisering (har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi med eller utan hysterektomi) eller äggledarligering minst sex veckor innan studiebehandling. Enbart vid ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån.
      • Sterilisering av män (minst 6 månader före screening) med lämplig post-vasektomidokumentation om frånvaron av spermier i ejakulatet. För kvinnliga försökspersoner i studien bör den vasektomerade manliga partnern vara den enda partnern för den försökspersonen.

      • Kombination av två av följande (a+b eller a+c eller b+c):

        1. Användning av orala, injicerade eller implanterade hormonella preventivmetoder eller andra former av hormonella preventivmedel som har jämförbar effekt (felfrekvens < 1 %), till exempel hormon vaginal ring eller transdermal hormon preventivmedel.
        2. Placering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS).
        3. Barriärmetoder för preventivmedel: Kondom eller Occlusive cap (diafragma eller cervikal/valvlock) med spermiedödande skum/gel/film/kräm/vaginalt suppositorium.

      Vid användning av p-piller bör kvinnor ha varit stabila på samma p-piller i minst 3 månader innan de tar studiebehandling.

      Kvinnor anses vara postmenopausala och inte i fertil ålder om de har haft 12 månaders naturlig (spontan) amenorré med en lämplig klinisk profil (t.ex. lämplig ålder, historia av vasomotoriska symtom) eller har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi) eller tubal ligering minst sex veckor före screening. När det gäller enbart ooforektomi, anses hon inte vara i fertil ålder endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån.

  12. Sexuellt aktiva män om de inte går med på att använda kondom under samlag medan de tar drog och går med på att fortsätta i 3 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen. Manliga patienter under 3 månader bör inte få barn under denna period. En kondom måste användas även av vasektomiserade män för att förhindra leverans av läkemedlet via sädesvätska.