Церитиниб в мутационной и направленной на онкоген терапии при раке щитовидной железы

Критерии включения:

1. Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз анапластического рака щитовидной железы или недифференцированного рака щитовидной железы, который демонстрирует мутацию в гене ALK, что определяется секвенированием образца опухоли для группы A. Другие аномалии ALK, обнаруженные с помощью утвержденного теста FISH (Abbott Molecular Inc) с использованием Vysis расщепляющиеся зонды (определяемые как 15% или более положительных опухолевых клеток); или тест Ventana IHC также будет рассматриваться как свидетельство аномалии ALK и соответствие требованиям приемлемости.
2. У пациентов не будет других лечебных терапевтических возможностей, таких как облучение или хирургическое вмешательство.
3. Статус эффективности ВОЗ 0-2.
4. Возраст больше или равен 18 годам.
5. Пациенты должны восстановиться после всех проявлений токсичности, связанных с предшествующей противоопухолевой терапией, до степени ≤ 2 (CTCAE v 4.03) при условии, что до начала лечения церитинибом принимается какое-либо сопутствующее лекарственное средство. Исключение из этого критерия: к лечению допускаются пациенты с любой степенью алопеции.

6. Адекватная функция органов: выполнены следующие лабораторные критерии:

   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) больше или равно 1,5 x 109/л
   • Гемоглобин (Hgb) ≥ 8 г/дл
   • Тромбоциты больше или равны 75 x 109/л
   • Общий билирубин в сыворотке ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН), за исключением пациентов с синдромом Жильбера, которые могут быть включены, если общий билирубин ≤ 3,0 x ВГН и прямой билирубин ≤ 1,5 x ВГН
   • Аспартаттрансаминаза (АСТ) < 2,0 x ВГН, за исключением пациентов с метастазами в печень, которые включаются только в том случае, если АСТ < 3 x ВГН; аланинтрансаминаза (АЛТ) < 2,0 x ВГН, за исключением пациентов с метастазами в печень, которые включены только в том случае, если АЛТ < 3 x ВГН
   • Расчетный или измеренный клиренс креатинина (КК) меньше или равен 30 мл/мин.

7. У пациента должны быть следующие лабораторные показатели или следующие лабораторные показатели, скорректированные добавками, чтобы быть в пределах нормы при скрининге:

   • Калий ≥ НГН
   • Магний ≥ НГН
   • Фосфор ≥ LLN
   • Общий кальций (с поправкой на сывороточный альбумин) ≥ НГН
8. Письменное информированное согласие на протокол должно быть получено до любых процедур скрининга.
9. Готовность и способность соблюдать запланированные визиты, планы лечения, лабораторные анализы и другие процедуры.

Критерий исключения:

• Подходящие пациенты не должны соответствовать ни одному из следующих критериев:

  1. Пациенты с известной гиперчувствительностью к любому из вспомогательных веществ церитиниба (микрокристаллическая целлюлоза, маннитол, кросповидон, коллоидный диоксид кремния и стеарат магния).
  2. Пациенты с симптоматическими метастазами в ЦНС, которые неврологически нестабильны или которым требуется увеличение дозы стероидов в течение 1 недели до включения в исследование для лечения симптомов ЦНС.
  3. Предшествующая терапия церитинибом.
  4. Наличие или наличие в анамнезе злокачественного заболевания, отличного от рака щитовидной железы, которое было диагностировано и/или требовало лечения в течение последнего года и подвергается активному противоопухолевому лечению. Исключения из этого исключения включают следующее: полностью резецированный базально-клеточный и плоскоклеточный рак кожи, а также полностью резецированный рак in situ любого типа.
  5. Пациенты с известным анамнезом обширного диссеминированного двустороннего интерстициального фиброза или интерстициального заболевания легких, включая в анамнезе пневмонит, гиперчувствительный пневмонит, интерстициальную пневмонию, облитерирующий бронхиолит и клинически значимый радиационный пневмонит (т. влияющие на повседневную деятельность или требующие терапевтического вмешательства).

  6. У пациента имеется клинически значимое неконтролируемое заболевание сердца и/или недавнее сердечное событие (в течение 6 месяцев), например:

     • нестабильная стенокардия в течение 6 мес до скрининга;
     • инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до скрининга;
     • документированная застойная сердечная недостаточность в анамнезе (функциональная классификация III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации);
     • неконтролируемая гипертензия, определяемая систолическим артериальным давлением (САД) ≥ 160 мм рт. ст. и/или диастолическим артериальным давлением (ДАД) ≥ 100 мм рт. ст., с применением антигипертензивных препаратов или без них
     • начало или корректировка антигипертензивных препаратов разрешены до скрининга;
     • желудочковые аритмии; наджелудочковые и узловые аритмии, не купируемые медикаментозно;
     • другая сердечная аритмия, не контролируемая лекарствами;
     • скорректированный QTc> 450 мс с использованием коррекции Фридериции на скрининговой ЭКГ
  7. Нарушение функции ЖКТ или заболевание ЖКТ, которое может изменить всасывание церитиниба, или неспособность проглатывать до пяти капсул церитиниба в день.
  8. Текущие нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта> степени 2 (например, тошнота, рвота или диарея) в начале исследования.

  9. Прием лекарств, которые соответствуют одному из следующих критериев и которые нельзя отменить по крайней мере за 1 неделю до начала лечения церитинибом и на время участия (см. Таблицы в Приложении 1):

     • Лекарства с известным риском удлинения интервала QT или развития пируэтной тахикардии (см. http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/drug-lists.cfm)
     • Сильные ингибиторы или сильные индукторы CYP3A4/5 (см. http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm или http://www.druginteractioninfo.org)
     • Лекарства с низким терапевтическим индексом, которые в основном метаболизируются CYP3A4/5, CYP2C8 и/или CYP2C9 (см. http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm или http://www.druginteractioninfo.org)
     • Терапевтические дозы варфарина натрия (кумадина) или любого другого антикоагулянта, производного кумадина. Допускаются антикоагулянты, не являющиеся производными варфарина (например, дабигатран, ривароксабан, апиксабан).
     • Нестабильные или увеличивающиеся дозы кортикостероидов
     • ферментиндуцирующие противосудорожные средства
     • травяные добавки
  10. Беременные или кормящие (кормящие) женщины, где беременность определяется как состояние женщины после зачатия и до прекращения беременности, подтвержденное положительным лабораторным тестом на ХГЧ.

  11. Женщины детородного возраста, определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, за исключением случаев, когда они используют высокоэффективные методы контрацепции во время дозирования и соглашаются продолжать прием в течение 3 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. К высокоэффективным методам контрацепции относятся:

      • Полное воздержание (когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.
      • Женская стерилизация (перенесшая хирургическую двустороннюю овариэктомию с гистерэктомией или без нее) или перевязка маточных труб не менее чем за шесть недель до начала исследуемого лечения. В случае только овариэктомии, только тогда, когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов.
      • Мужская стерилизация (не менее чем за 6 месяцев до скрининга) с соответствующим послевазэктомическим документированием отсутствия сперматозоидов в эякуляте. Для субъектов женского пола, участвующих в исследовании, партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером для этого субъекта.

      • Комбинация любых двух из следующих (a+b или a+c или b+c):

        1. Использование пероральных, инъекционных или имплантированных гормональных методов контрацепции или других форм гормональной контрацепции, которые имеют сопоставимую эффективность (частота неудач <1%), например, гормональное вагинальное кольцо или трансдермальная гормональная контрацепция.
        2. Установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС).
        3. Барьерные методы контрацепции: презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачок) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/вагинальным суппозиторием.

      В случае использования оральной контрацепции женщины должны стабильно принимать одну и ту же таблетку в течение как минимум 3 месяцев до начала исследуемого лечения.

      Женщины считаются находящимися в постменопаузе и неспособными к деторождению, если у них была естественная (спонтанная) аменорея в течение 12 месяцев с соответствующим клиническим профилем (например, соответствующий возрасту, наличие вазомоторных симптомов в анамнезе) или если им была проведена хирургическая двусторонняя овариэктомия (с или без гистерэктомия) или перевязка маточных труб не менее чем за шесть недель до скрининга. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины был подтвержден последующей оценкой уровня гормонов, она считается неспособной к деторождению.

  12. Сексуально активные мужчины, если они не соглашаются использовать презерватив во время полового акта во время приема препарата и соглашаются продолжать в течение 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. Пациенты мужского пола в течение 3 месяцев не должны быть отцами в этот период. Презерватив необходимо использовать также мужчинам, подвергшимся вазэктомии, чтобы предотвратить попадание препарата через семенную жидкость.