Ceritinib v mutaci a onkogenové řízené terapii u rakoviny štítné žlázy

Kritéria pro zařazení:

1. Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza anaplastického karcinomu štítné žlázy nebo nediferencovaného karcinomu štítné žlázy, který prokazuje mutaci v genu ALK, jak bylo stanoveno sekvenováním vzorku nádoru pro rameno A. Další abnormality ALK zjištěné schváleným testem FISH (Abbott Molecular Inc), pomocí Vysis breakapart sondy (definované jako 15 % nebo více pozitivních nádorových buněk); nebo Ventana IHC test bude také považován za důkaz abnormality ALK a splnění požadavku způsobilosti.
2. Pacienti nebudou mít žádnou jinou kurativní terapeutickou možnost, jako je ozařování nebo chirurgický zákrok.
3. Stav výkonnosti WHO 0-2.
4. Věk vyšší nebo rovný 18 letům.
5. Pacienti se musí zotavit ze všech toxicit souvisejících s předchozí protinádorovou terapií do ≤ 2. stupně (CTCAE v 4.03), za předpokladu, že jim před zahájením léčby ceritinibem byla podána jakákoli souběžná medikace. Výjimka z tohoto kritéria: do léčby je povolen vstup pacientů s jakýmkoli stupněm alopecie.

6. Přiměřená funkce orgánů: byla splněna následující laboratorní kritéria:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) vyšší nebo rovný 1,5 x 109/l
   • Hemoglobin (Hgb) ≥ 8 g/dl
   • Krevní destičky větší nebo rovné 75 x 109/l
   • Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 x horní hranice normy (ULN), s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří mohou být zahrnuti, pokud je celkový bilirubin ≤ 3,0 x ULN a přímý bilirubin ≤ 1,5 x ULN
   • Aspartát transamináza (AST) < 2,0 x ULN, s výjimkou pacientů s jaterními metastázami, kteří jsou zahrnuti pouze v případě, že AST < 3 x ULN; alanintransamináza (ALT) < 2,0 x ULN, s výjimkou pacientů s jaterními metastázami, kteří jsou zahrnuti pouze v případě, že ALT < 3 x ULN
   • Vypočtená nebo naměřená clearance kreatininu (CrCL) menší nebo rovna 30 ml/min

7. Pacient musí mít následující laboratorní hodnoty nebo musí mít následující laboratorní hodnoty korigované suplementy, aby byly při screeningu v normálních mezích:

   • Draslík ≥ LLN
   • Hořčík ≥ LLN
   • Fosfor ≥ LLN
   • Celkový vápník (upravený na sérový albumin) ≥ LLN
8. Před jakýmkoliv screeningovým postupem je nutné získat písemný informovaný souhlas s protokolem.
9. Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, plány léčby, laboratorní testy a další postupy.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti způsobilí nesmí splňovat žádné z následujících kritérií:

  1. Pacienti se známou přecitlivělostí na kteroukoli pomocnou látku ceritinibu (mikrokrystalická celulóza, mannitol, krospovidon, koloidní oxid křemičitý a magnesium-stearát).
  2. Pacienti se symptomatickými metastázami do CNS, kteří jsou neurologicky nestabilní nebo potřebují zvýšené dávky steroidů během 1 týdne před vstupem do studie ke zvládnutí symptomů CNS.
  3. Předchozí léčba ceritinibem.
  4. Přítomnost nebo anamnéza maligního onemocnění jiného než karcinom štítné žlázy, které bylo diagnostikováno a/nebo vyžadovalo léčbu během posledního roku a podstupuje aktivní protinádorovou léčbu. Výjimky z tohoto vyloučení zahrnují následující: kompletně resekované bazocelulární a spinocelulární karcinomy kůže a kompletně resekovaný karcinom in situ jakéhokoli typu.
  5. Pacienti se známou anamnézou rozsáhlé diseminované bilaterální intersticiální fibrózy nebo intersticiálního plicního onemocnění, včetně anamnézy pneumonitidy, hypersenzitivní pneumonitidy, intersticiální pneumonie, obliterativní bronchiolitidy a klinicky významné radiační pneumonitidy (tj. ovlivňující aktivity každodenního života nebo vyžadující terapeutickou intervenci).

  6. Pacient má klinicky významné, nekontrolované srdeční onemocnění a/nebo nedávnou srdeční příhodu (během 6 měsíců), jako jsou:

     • nestabilní angina pectoris během 6 měsíců před screeningem;
     • infarkt myokardu během 6 měsíců před screeningem;
     • anamnéza zdokumentovaného městnavého srdečního selhání (funkční klasifikace III-IV podle New York Heart Association);
     • nekontrolovaná hypertenze definovaná systolickým krevním tlakem (SBP) ≥ 160 mm Hg a/nebo diastolickým krevním tlakem (DBP) ≥ 100 mm Hg, s antihypertenzní medikací nebo bez ní
     • zahájení nebo úprava antihypertenzní medikace (léků) je povolena před screeningem;
     • ventrikulární arytmie; supraventrikulární a nodální arytmie nekontrolované medikací;
     • jiná srdeční arytmie nekontrolovaná léky;
     • korigoval QTc > 450 ms pomocí korekce Fridericia na screeningovém EKG
  7. Porucha funkce GI nebo onemocnění GI, které může změnit absorpci ceritinibu nebo neschopnost spolknout až pět tobolek ceritinibu denně.
  8. Pokračující GI nežádoucí příhody > stupeň 2 (např. nevolnost, zvracení nebo průjem) na začátku studie.

  9. Přijímání léků, které splňují jedno z následujících kritérií a které nelze vysadit alespoň 1 týden před zahájením léčby ceritinibem a po dobu trvání účasti (viz Příloha 1 Tabulky):

     • Léky se známým rizikem prodloužení QT intervalu nebo indukce Torsades de Pointes (viz http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/drug-lists.cfm)
     • Silné inhibitory nebo silné induktory CYP3A4/5 (viz http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm nebo http://www.druginteractioninfo.org)
     • Léky s nízkým terapeutickým indexem, které jsou primárně metabolizovány CYP3A4/5, CYP2C8 a/nebo CYP2C9 (viz http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm nebo http://www.druginteractioninfo.org)
     • Terapeutické dávky warfarinu sodného (Coumadin) nebo jakéhokoli jiného antikoagulantu odvozeného od kumadinu. Antikoagulancia, která nejsou odvozena od warfarinu, jsou povolena (např. dabigatran, rivaroxaban, apixaban).
     • Nestabilní nebo zvyšující se dávky kortikosteroidů
     • antikonvulzivní látky indukující enzymy
     • bylinné doplňky
  10. Těhotné nebo kojící (kojící) ženy, kde těhotenství je definováno jako stav ženy po početí a do ukončení gestace potvrzený pozitivním hCG laboratorním testem.

  11. Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, pokud během dávkování nepoužívají vysoce účinné metody antikoncepce a souhlasí s pokračováním po dobu 3 měsíců po poslední dávce studijní léčby. Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří:

      • Úplná abstinence (pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.
      • Sterilizace žen (prodělala chirurgickou bilaterální ooforektomii s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před zahájením studijní léčby. V případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny.
      • Sterilizace muže (nejméně 6 měsíců před screeningem) s příslušnou dokumentací po vasektomii o nepřítomnosti spermií v ejakulátu. Pro ženské subjekty ve studii by měl být mužský partner po vasektomii jediným partnerem pro tento subjekt.

      • Kombinace libovolných dvou z následujících (a+b nebo a+c nebo b+c):

        1. Použití perorálních, injekčních nebo implantovaných hormonálních metod antikoncepce nebo jiných forem hormonální antikoncepce, které mají srovnatelnou účinnost (míra selhání < 1 %), například hormonální vaginální kroužek nebo transdermální hormonální antikoncepce.
        2. Umístění nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS).
        3. Bariérové ​​metody antikoncepce: Kondom nebo okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/vaginálním čípkem.

      V případě užívání perorální antikoncepce by ženy měly být stabilní na stejné pilulce po dobu minimálně 3 měsíců před zahájením studie.

      Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nemají potenciál otěhotnět, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s odpovídajícím klinickým profilem (např. přiměřený věku, anamnéza vazomotorických symptomů) nebo prodělaly chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před screeningem. V případě samotné ooforektomie, pouze pokud je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny, je žena považována za ženu, která nemůže otěhotnět.

  12. Sexuálně aktivní muži, pokud nesouhlasí s používáním kondomu během pohlavního styku během užívání drogy a souhlasí s pokračováním po dobu 3 měsíců po poslední dávce studijní léčby. Mužští pacienti po dobu 3 měsíců by v tomto období neměli zplodit dítě. Kondom musí používat také muži po vazektomii, aby se zabránilo dodávání léku semennou tekutinou.