Ceritinib in mutazione e terapia diretta da oncogeni nel cancro alla tiroide

Criterio di inclusione:

1. Diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di carcinoma tiroideo anaplastico o carcinoma tiroideo indifferenziato che dimostra una mutazione nel gene ALK valutata mediante sequenziamento del campione tumorale per il braccio A. Altre anomalie ALK rilevate dal test FISH approvato (Abbott Molecular Inc), utilizzando Vysis sonde separabili (definite come il 15% o più di cellule tumorali positive); o il test Ventana IHC sarà visto anche come prova dell'anomalia ALK e del soddisfacimento dei requisiti di idoneità.
2. I pazienti non avranno altre opzioni terapeutiche curative, come radiazioni o interventi chirurgici.
3. Performance status dell'OMS 0-2.
4. Età maggiore o uguale a 18 anni.
5. I pazienti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate a precedenti terapie antitumorali a ≤ Grado 2 (CTCAE v 4.03), a condizione che prima dell'inizio del trattamento con ceritinib venga somministrato qualsiasi farmaco concomitante. Eccezione a questo criterio: i pazienti con qualsiasi grado di alopecia possono entrare nel trattamento.

6. Adeguata funzionalità degli organi: sono stati soddisfatti i seguenti criteri di laboratorio:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) maggiore o uguale a 1,5 x 109/L
   • Emoglobina (Hgb) ≥ 8 g/dL
   • Piastrine maggiori o uguali a 75 x 109/L
   • Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN), ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert che possono essere inclusi se bilirubina totale ≤ 3,0 x ULN e bilirubina diretta ≤ 1,5 x ULN
   • Aspartato transaminasi (AST) < 2,0 x ULN, ad eccezione dei pazienti con metastasi epatiche, che sono inclusi solo se AST < 3 x ULN; alanina transaminasi (ALT) < 2,0 x ULN, ad eccezione dei pazienti con metastasi epatiche, che sono inclusi solo se ALT < 3 x ULN
   • Clearance della creatinina (CrCL) calcolata o misurata inferiore o uguale a 30 ml/min

7. Il paziente deve avere i seguenti valori di laboratorio o avere i seguenti valori di laboratorio corretti con supplementi per rientrare nei limiti normali allo screening:

   • Potassio ≥ LLN
   • Magnesio ≥ LLN
   • Fosforo ≥ LLN
   • Calcio totale (corretto per l'albumina sierica) ≥ LLN
8. Il consenso informato scritto per il protocollo deve essere ottenuto prima di qualsiasi procedura di screening.
9. Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, i piani di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure.

Criteri di esclusione:

• I pazienti idonei non devono soddisfare nessuno dei seguenti criteri:

  1. Pazienti con nota ipersensibilità a uno qualsiasi degli eccipienti di ceritinib (cellulosa microcristallina, mannitolo, crospovidone, biossido di silicio colloidale e magnesio stearato).
  2. - Pazienti con metastasi sintomatiche del SNC che sono neurologicamente instabili o che hanno richiesto dosi crescenti di steroidi entro la settimana 1 prima dell'ingresso nello studio per gestire i sintomi del SNC.
  3. Precedente terapia con ceritinib.
  4. Presenza o anamnesi di una malattia maligna diversa dal cancro alla tiroide che è stata diagnosticata e/o ha richiesto una terapia nell'ultimo anno ed è in fase di trattamento antitumorale attivo. Le eccezioni a questa esclusione includono quanto segue: tumori cutanei basocellulari e a cellule squamose completamente resecati e carcinomi in situ di qualsiasi tipo completamente resecati.
  5. Pazienti con storia nota di fibrosi interstiziale bilaterale disseminata estesa o malattia polmonare interstiziale, inclusa una storia di polmonite, polmonite da ipersensibilità, polmonite interstiziale, bronchiolite obliterante e polmonite da radiazioni clinicamente significativa (es. che influenzano le attività della vita quotidiana o che richiedono un intervento terapeutico).

  6. Il paziente ha una cardiopatia clinicamente significativa e non controllata e/o un evento cardiaco recente (entro 6 mesi), come:

     • angina instabile entro 6 mesi prima dello screening;
     • infarto del miocardio entro 6 mesi prima dello screening;
     • storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association);
     • ipertensione incontrollata definita da una pressione arteriosa sistolica (PAS) ≥ 160 mm Hg e/o pressione arteriosa diastolica (PAD) ≥ 100 mm Hg, con o senza farmaci antipertensivi
     • l'inizio o l'aggiustamento del/i farmaco/i antipertensivo/i è consentito prima dello screening;
     • aritmie ventricolari; aritmie sopraventricolari e nodali non controllate con farmaci;
     • altre aritmie cardiache non controllate con farmaci;
     • QTc corretto > 450 msec utilizzando la correzione Fridericia sull'ECG di screening
  7. Funzione gastrointestinale compromessa o malattia gastrointestinale che può alterare l'assorbimento di ceritinib o incapacità di deglutire fino a cinque capsule di ceritinib al giorno.
  8. Eventi avversi gastrointestinali in corso > grado 2 (ad es. nausea, vomito o diarrea) all'inizio dello studio.

  9. Ricezione di farmaci che soddisfano uno dei seguenti criteri e che non possono essere interrotti almeno 1 settimana prima dell'inizio del trattamento con ceritinib e per la durata della partecipazione (vedere le tabelle dell'Appendice 1):

     • Farmaci con un rischio noto di prolungare l'intervallo QT o di indurre torsioni di punta (fare riferimento a http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/drug-lists.cfm)
     • Forti inibitori o forti induttori del CYP3A4/5 (fare riferimento a http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm o http://www.druginteractioninfo.org)
     • Farmaci con un basso indice terapeutico che sono principalmente metabolizzati da CYP3A4/5, CYP2C8 e/o CYP2C9 (fare riferimento a http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm o http://www.druginteractioninfo.org)
     • Dosi terapeutiche di warfarin sodico (Coumadin) o di qualsiasi altro anticoagulante derivato dal cumadino. Sono consentiti anticoagulanti non derivati ​​dal warfarin (p. es., dabigatran, rivaroxaban, apixaban).
     • Dosi instabili o in aumento di corticosteroidi
     • agenti anticonvulsivi induttori enzimatici
     • integratori a base di erbe
  10. Donne in gravidanza o in allattamento (in allattamento), dove la gravidanza è definita come lo stato di una femmina dopo il concepimento e fino al termine della gestazione, confermata da un test di laboratorio hCG positivo.

  11. Donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, a meno che non utilizzino metodi contraccettivi altamente efficaci durante la somministrazione e accettino di continuare per 3 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio. I metodi contraccettivi altamente efficaci includono:

      • Astinenza totale (quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.
      • Sterilizzazione femminile (ha subito ovariectomia chirurgica bilaterale con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane prima di assumere il trattamento in studio. In caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up.
      • Sterilizzazione maschile (almeno 6 mesi prima dello screening) con adeguata documentazione post-vasectomia dell'assenza di spermatozoi nell'eiaculato. Per i soggetti di sesso femminile nello studio, il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel soggetto.

      • Combinazione di due qualsiasi dei seguenti elementi (a+b o a+c o b+c):

        1. Uso di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati o altre forme di contraccezione ormonale che hanno un'efficacia comparabile (tasso di fallimento < 1%), ad esempio anello vaginale ormonale o contraccezione ormonale transdermica.
        2. Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS).
        3. Metodi contraccettivi di barriera: preservativo o tappo occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida.

      In caso di uso di contraccettivi orali, le donne devono aver assunto stabilmente la stessa pillola per un minimo di 3 mesi prima di assumere il trattamento in studio.

      Le donne sono considerate in post-menopausa e non in età fertile se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad es. isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane prima dello screening. Nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up, la donna è considerata non potenzialmente fertile.

  12. - Maschi sessualmente attivi a meno che non accettino di utilizzare un preservativo durante i rapporti durante l'assunzione del farmaco e accettino di continuare per 3 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio. I pazienti di sesso maschile per 3 mesi non devono procreare in questo periodo. Un preservativo deve essere utilizzato anche da uomini vasectomizzati per impedire la somministrazione del farmaco attraverso il liquido seminale.