Cerytynib w terapii ukierunkowanej na mutację i onkogen w raku tarczycy

Kryteria przyjęcia:

1. Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie raka anaplastycznego lub niezróżnicowanego raka tarczycy wykazującego mutację w genie ALK, co oceniono na podstawie sekwencjonowania próbki guza dla ramienia A. Inne nieprawidłowości ALK wykryte za pomocą zatwierdzonego testu FISH (Abbott Molecular Inc) przy użyciu Vysis sondy do rozpadu (zdefiniowane jako 15% lub więcej dodatnich komórek nowotworowych); lub test Ventana IHC będzie również postrzegany jako dowód nieprawidłowości ALK i spełnienia wymagań kwalifikacyjnych.
2. Pacjenci nie będą mieli żadnej innej opcji leczniczej, takiej jak radioterapia lub operacja.
3. Stan sprawności WHO 0-2.
4. Wiek większy lub równy 18 lat.
5. Pacjenci muszą ustąpić po wszystkich toksycznościach związanych z wcześniejszymi terapiami przeciwnowotworowymi do stopnia ≤ 2. (CTCAE wersja 4.03), pod warunkiem, że wszelkie leki towarzyszące zostaną podane przed rozpoczęciem leczenia cerytynibem. Wyjątek od tego kryterium: do zabiegu mogą przystąpić pacjenci z każdym stopniem łysienia.

6. Odpowiednia czynność narządów: spełnione zostały następujące kryteria laboratoryjne:

   • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) większa lub równa 1,5 x 109/l
   • Hemoglobina (Hgb) ≥ 8 g/dl
   • Liczba płytek krwi większa lub równa 75 x 109/l
   • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN), z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, których można włączyć, jeśli bilirubina całkowita ≤ 3,0 x GGN i bilirubina bezpośrednia ≤ 1,5 x GGN
   • Transaminaza asparaginianowa (AspAT) < 2,0 x GGN, z wyjątkiem pacjentów z przerzutami do wątroby, którzy są włączeni tylko wtedy, gdy AspAT < 3 x GGN; transaminaza alaninowa (AlAT) < 2,0 x GGN, z wyjątkiem pacjentów z przerzutami do wątroby, którzy są włączeni tylko wtedy, gdy ALT < 3 x GGN
   • Wyliczony lub zmierzony klirens kreatyniny (CrCL) mniejszy lub równy 30 ml/min

7. Pacjent musi mieć następujące wartości laboratoryjne lub mieć następujące wartości laboratoryjne skorygowane suplementami, aby mieściły się w normalnych granicach podczas badania przesiewowego:

   • Potas ≥ DGN
   • Magnez ≥ DGN
   • Fosfor ≥ DGN
   • Całkowity wapń (z uwzględnieniem albumin surowicy) ≥ DGN
8. Pisemna świadoma zgoda na protokół musi być uzyskana przed jakimikolwiek procedurami przesiewowymi.
9. Chęć i zdolność do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planów leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur.

Kryteria wyłączenia:

• Kwalifikujący się pacjenci nie mogą spełniać żadnego z poniższych kryteriów:

  1. Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na którąkolwiek substancję pomocniczą cerytynibu (celuloza mikrokrystaliczna, mannitol, krospowidon, koloidalny dwutlenek krzemu i stearynian magnezu).
  2. Pacjenci z objawowymi przerzutami do OUN, którzy są niestabilni neurologicznie lub wymagali zwiększania dawek steroidów w ciągu 1 tygodnia przed włączeniem do badania w celu opanowania objawów ze strony OUN.
  3. Wcześniejsza terapia cerytynibem.
  4. Obecność lub historia choroby nowotworowej innej niż rak tarczycy, która została zdiagnozowana i/lub wymaga leczenia w ciągu ostatniego roku i jest w trakcie aktywnego leczenia przeciwnowotworowego. Wyjątki od tego wykluczenia obejmują: całkowicie wycięty rak podstawnokomórkowy i płaskonabłonkowy skóry oraz całkowicie wycięty rak in situ dowolnego typu.
  5. Pacjenci ze stwierdzonym w wywiadzie rozległym rozsianym obustronnym włóknieniem śródmiąższowym lub śródmiąższową chorobą płuc, w tym zapaleniem płuc, nadwrażliwością, śródmiąższowym zapaleniem płuc, zarostowym zapaleniem oskrzelików i klinicznie istotnym popromiennym zapaleniem płuc w wywiadzie (tj. wpływających na codzienne czynności lub wymagających interwencji terapeutycznej).

  6. U pacjenta występuje klinicznie istotna, niekontrolowana choroba serca i/lub niedawno przebyty incydent sercowy (w ciągu ostatnich 6 miesięcy), taki jak:

     • niestabilna dławica piersiowa w ciągu 6 miesięcy przed skriningiem;
     • zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym;
     • historia udokumentowanej zastoinowej niewydolności serca (klasyfikacja czynnościowa III-IV New York Heart Association);
     • niekontrolowane nadciśnienie zdefiniowane przez skurczowe ciśnienie krwi (SBP) ≥ 160 mm Hg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP) ≥ 100 mm Hg, z lekami przeciwnadciśnieniowymi lub bez nich
     • rozpoczęcie lub dostosowanie leków przeciwnadciśnieniowych jest dozwolone przed badaniem przesiewowym;
     • arytmie komorowe; arytmie nadkomorowe i węzłowe niekontrolowane lekami;
     • inne zaburzenia rytmu serca niekontrolowane lekami;
     • skorygowany odstęp QTc > 450 ms przy użyciu poprawki Fridericia na przesiewowym EKG
  7. Upośledzona czynność przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może wpływać na wchłanianie cerytynibu lub niemożność połknięcia do pięciu kapsułek cerytynibu na dobę.
  8. Trwające zdarzenia niepożądane ze strony przewodu pokarmowego > stopnia 2 (np. nudności, wymioty lub biegunka) na początku badania.

  9. Przyjmowanie leków, które spełniają jedno z poniższych kryteriów i których nie można odstawić na co najmniej 1 tydzień przed rozpoczęciem leczenia cerytynibem i przez cały okres uczestnictwa (patrz tabele w Załączniku 1):

     • Leki o znanym ryzyku wydłużenia odstępu QT lub wywołania torsades de pointes (patrz http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/drug-lists.cfm)
     • Silne inhibitory lub silne induktory CYP3A4/5 (patrz http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm lub http://www.druginteractioninfo.org)
     • Leki o niskim indeksie terapeutycznym, które są metabolizowane głównie przez CYP3A4/5, CYP2C8 i/lub CYP2C9 (patrz http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm lub http://www.druginteractioninfo.org)
     • Terapeutyczne dawki soli sodowej warfaryny (Coumadin) lub jakiegokolwiek innego antykoagulantu będącego pochodną kumadyny. Dozwolone są antykoagulanty niepochodzące z warfaryny (np. dabigatran, rywaroksaban, apiksaban).
     • Niestabilne lub zwiększające się dawki kortykosteroidów
     • środki przeciwdrgawkowe indukujące enzymy
     • suplementy roślinne
  10. Kobiety w ciąży lub karmiące (karmiące), gdzie ciąża jest definiowana jako stan kobiety od poczęcia do zakończenia ciąży, potwierdzony dodatnim wynikiem testu laboratoryjnego hCG.

  11. Kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, chyba że stosują wysoce skuteczne metody antykoncepcji podczas dawkowania i zgadzają się kontynuować leczenie przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Do wysoce skutecznych metod antykoncepcji należą:

      • Całkowita abstynencja (gdy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.
      • Sterylizacja kobiet (przeszła chirurgiczne obustronne wycięcie jajników z histerektomią lub bez) lub podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni przed przyjęciem badanego leku. W przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety zostanie potwierdzony kontrolnym badaniem poziomu hormonów.
      • Sterylizacja męska (co najmniej 6 miesięcy przed skriningiem) z odpowiednią dokumentacją po wazektomii braku plemników w ejakulacie. W przypadku badanych kobiet partner po wazektomii powinien być jedynym partnerem dla tego pacjenta.

      • Połączenie dowolnych dwóch z poniższych (a+b lub a+c lub b+c):

        1. Stosowanie doustnych, wstrzykiwanych lub wszczepionych hormonalnych metod antykoncepcji lub innych form antykoncepcji hormonalnej o porównywalnej skuteczności (wskaźnik niepowodzeń < 1%), na przykład hormonalny krążek dopochwowy lub hormonalna antykoncepcja przezskórna.
        2. Umieszczenie urządzenia wewnątrzmacicznego (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS).
        3. Barierowe metody antykoncepcji: prezerwatywa lub kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe) ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/folii/kremie/czopku dopochwowym.

      W przypadku stosowania doustnej antykoncepcji kobiety powinny być stabilne na tej samej pigułce przez co najmniej 3 miesiące przed przyjęciem badanego leku.

      Kobiety są uważane za kobiety po menopauzie, które nie mogą zajść w ciążę, jeśli przez 12 miesięcy występował u nich naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (np. odpowiedni do wieku, objawy naczynioruchowe w wywiadzie) lub przeszły chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z lub bez histerektomia) lub podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni przed badaniem przesiewowym. W przypadku samego usunięcia jajników dopiero po potwierdzeniu stanu rozrodczego kobiety przez kontrolną ocenę poziomu hormonów uznaje się ją za niezdolni do zajścia w ciążę.

  12. Mężczyźni aktywni seksualnie, chyba że zgodzą się na stosowanie prezerwatywy podczas stosunku podczas przyjmowania leku i zgodzą się na kontynuację przez 3 miesiące po ostatniej dawce badanego leku. Pacjenci płci męskiej przez 3 miesiące nie powinni płodzić dziecka w tym okresie. Prezerwatywa jest obowiązkowa także dla mężczyzn po wazektomii, aby zapobiec przedostaniu się leku przez płyn nasienny.