Ceritinib i mutations- og onkogenstyret terapi ved skjoldbruskkirtelkræft

Inklusionskriterier:

1. Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af anaplastisk skjoldbruskkirtelcancer eller udifferentieret skjoldbruskkirtelcancer, der viser mutation i ALK-genet som vurderet ved sekventering af tumorprøven for arm A. Andre ALK-abnormaliteter som påvist af den godkendte FISH-test (Abbott Molecular Inc), ved hjælp af Vysis adskilte prober (defineret som 15 % eller flere positive tumorceller); eller Ventana IHC-testen vil også blive set som bevis på ALK-abnormitet og opfyldelse af berettigelseskravet.
2. Patienter vil ikke have nogen anden helbredende terapeutisk mulighed, såsom stråling eller kirurgi.
3. WHO præstationsstatus 0-2.
4. Alder over eller lig med 18 år.
5. Patienterne skal være kommet sig fra alle toksiciteter relateret til tidligere anticancerbehandlinger til ≤ grad 2 (CTCAE v 4.03), forudsat at eventuel samtidig medicin gives før påbegyndelse af behandling med ceritinib. Undtagelse fra dette kriterium: patienter med enhver grad af alopeci får lov til at komme ind i behandlingen.

6. Tilstrækkelig organfunktion: Følgende laboratoriekriterier er opfyldt:

   • Absolut neutrofiltal (ANC) større end eller lig med 1,5 x 109/L
   • Hæmoglobin (Hgb) ≥ 8 g/dL
   • Blodplader større end eller lig med 75 x 109/L
   • Total bilirubin i serum ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN), bortset fra patienter med Gilberts syndrom, som kan inkluderes, hvis total bilirubin ≤ 3,0 x ULN og direkte bilirubin ≤ 1,5 x ULN
   • Aspartattransaminase (AST) < 2,0 x ULN, bortset fra patienter med levermetastaser, som kun inkluderes, hvis AST < 3 x ULN; alanintransaminase (ALT) < 2,0 x ULN, undtagen for patienter med levermetastaser, som kun inkluderes, hvis ALT < 3 x ULN
   • Beregnet eller målt kreatininclearance (CrCL) mindre end eller lig med 30 ml/min.

7. Patienten skal have følgende laboratorieværdier eller have følgende laboratorieværdier korrigeret med kosttilskud for at være inden for normale grænser ved screening:

   • Kalium ≥ LLN
   • Magnesium ≥ LLN
   • Fosfor ≥ LLN
   • Total calcium (korrigeret for serumalbumin) ≥ LLN
8. Der skal indhentes skriftligt informeret samtykke til protokollen forud for eventuelle screeningsprocedurer.
9. Vilje og evne til at overholde planlagte besøg, behandlingsplaner, laboratorieundersøgelser og andre procedurer.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der er kvalificerede, må ikke opfylde nogen af ​​følgende kriterier:

  1. Patienter med kendt overfølsomhed over for et eller flere af hjælpestofferne i ceritinib (mikrokrystallinsk cellulose, mannitol, crospovidon, kolloid siliciumdioxid og magnesiumstearat).
  2. Patienter med symptomatiske CNS-metastaser, som er neurologisk ustabile eller har krævet stigende doser af steroider inden for 1 uge før studiestart for at håndtere CNS-symptomer.
  3. Tidligere behandling med ceritinib.
  4. Tilstedeværelse eller historie af en anden ondartet sygdom end kræft i skjoldbruskkirtlen, som er blevet diagnosticeret og/eller krævet behandling inden for det seneste år og er under aktiv anticancerbehandling. Undtagelser fra denne udelukkelse omfatter følgende: fuldstændigt resekeret basalcelle- og pladecellehudcancer og fuldstændigt resekeret carcinom in situ af enhver type.
  5. Patienter med kendt historie med omfattende dissemineret bilateral interstitiel fibrose eller interstitiel lungesygdom, herunder en anamnese med pneumonitis, overfølsomhedspneumonitis, interstitiel pneumoni, obliterativ bronchiolitis og klinisk signifikant strålingspneumonitis (dvs. påvirker dagligdagens aktiviteter eller kræver terapeutisk intervention).

  6. Patienten har klinisk signifikant, ukontrolleret hjertesygdom og/eller nylig hjertehændelse (inden for 6 måneder), såsom:

     • ustabil angina inden for 6 måneder før screening;
     • myokardieinfarkt inden for 6 måneder før screening;
     • historie med dokumenteret kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association funktionel klassifikation III-IV);
     • ukontrolleret hypertension defineret ved et systolisk blodtryk (SBP) ≥ 160 mm Hg og/eller diastolisk blodtryk (DBP) ≥ 100 mm Hg, med eller uden antihypertensiv medicin
     • initiering eller justering af antihypertensiv medicin(er) er tilladt før screening;
     • ventrikulære arytmier; supraventrikulære og nodale arytmier, der ikke kontrolleres med medicin;
     • anden hjertearytmi, der ikke kontrolleres med medicin;
     • korrigeret QTc > 450 msek ved hjælp af Fridericia-korrektion på screenings-EKG'et
  7. Nedsat GI-funktion eller GI-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​ceritinib eller manglende evne til at sluge op til fem ceritinib-kapsler dagligt.
  8. Igangværende gastrointestinale hændelser > grad 2 (f.eks. kvalme, opkastning eller diarré) ved starten af ​​undersøgelsen.

  9. Modtagelse af medicin, der opfylder et af følgende kriterier, og som ikke kan seponeres mindst 1 uge før påbegyndelse af behandling med ceritinib og i løbet af deltagelsen (se bilag 1-tabeller):

     • Medicin med en kendt risiko for at forlænge QT-intervallet eller inducere Torsades de Pointes (se venligst http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/drug-lists.cfm)
     • Stærke inhibitorer eller stærke inducere af CYP3A4/5 (se venligst http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm eller http://www.druginteractioninfo.org)
     • Medicin med et lavt terapeutisk indeks, der primært metaboliseres af CYP3A4/5, CYP2C8 og/eller CYP2C9 (se venligst http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm eller http://www.druginteractioninfo.org)
     • Terapeutiske doser af warfarinnatrium (Coumadin) eller enhver anden coumadin-afledt antikoagulant. Antikoagulantia, der ikke er afledt af warfarin, er tilladt (f.eks. dabigatran, rivaroxaban, apixaban).
     • Ustabile eller stigende doser af kortikosteroider
     • enzym-inducerende antikonvulsive midler
     • urtetilskud
  10. Gravide eller ammende (ammende) kvinder, hvor graviditet defineres som en kvindes tilstand efter befrugtning og indtil ophør af graviditeten, bekræftet ved en positiv hCG-laboratorietest.

  11. Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, medmindre de bruger højeffektive præventionsmetoder under doseringen og accepterer at fortsætte i 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Meget effektive præventionsmetoder omfatter:

      • Total afholdenhed (når dette er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.
      • Kvindelig sterilisering (har haft kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering mindst seks uger før undersøgelsesbehandling. I tilfælde af ooforektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.
      • Sterilisering af mænd (mindst 6 måneder før screening) med passende post-vasektomi dokumentation for fravær af sæd i ejakulatet. For kvindelige forsøgspersoner i undersøgelsen bør den vasektomiserede mandlige partner være den eneste partner for det pågældende emne.

      • Kombination af to af følgende (a+b eller a+c eller b+c):

        1. Brug af orale, injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder eller andre former for hormonprævention, der har sammenlignelig effekt (fejlrate < 1%), for eksempel hormonvaginal ring eller transdermal hormonprævention.
        2. Placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS).
        3. Barrieremetoder til prævention: Kondom eller okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med sæddræbende skum/gel/film/creme/vaginal stikpille.

      I tilfælde af brug af oral prævention skal kvinder have været stabile på den samme pille i minimum 3 måneder, før de tager undersøgelsesbehandling.

      Kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f.eks. aldersegnet, historie med vasomotoriske symptomer) eller har haft kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uden) hysterektomi) eller tubal ligering mindst seks uger før screening. I tilfælde af ooforektomi alene anses kvinden for ikke at være i den fødedygtige alder, når kvindens reproduktive status er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.

  12. Seksuelt aktive mænd, medmindre de accepterer at bruge kondom under samleje, mens de tager medicin, og er enige om at fortsætte i 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Mandlige patienter i 3 måneder bør ikke få et barn i denne periode. Et kondom skal også bruges af vasektomerede mænd for at forhindre levering af lægemidlet via sædvæske.