色瑞替尼在甲状腺癌突变和癌基因定向治疗中的应用

纳入标准：

1. 经组织学或细胞学证实诊断为间变性甲状腺癌或未分化甲状腺癌，通过对 A 组的肿瘤标本进行测序评估显示 ALK 基因突变。使用 Vysis 经批准的 FISH 测试 (Abbott Molecular Inc) 检测到的其他 ALK 异常分离探针（定义为 15% 或更多阳性肿瘤细胞）；或 Ventana IHC 测试也将被视为 ALK 异常和符合资格要求的证据。
2. 患者不会有任何其他治疗选择，例如放射或手术。
3. 世卫组织绩效状况 0-2。
4. 年龄大于或等于 18 岁。
5. 患者必须已从与先前抗癌治疗相关的所有毒性中恢复至 ≤ 2 级（CTCAE v 4.03），前提是在开始色瑞替尼治疗之前给予任何伴随药物治疗。 该标准的例外情况：允许患有任何级别脱发的患者进入治疗。

6. 足够的器官功能：满足以下实验室标准：

   • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) 大于或等于 1.5 x 109/L
   • 血红蛋白 (Hgb) ≥ 8 g/dL
   • 血小板大于或等于 75 x 109/L
   • 血清总胆红素 ≤ 1.5 x 正常上限 (ULN)，但如果总胆红素 ≤ 3.0 x ULN 且直接胆红素 ≤ 1.5 x ULN，则吉尔伯特综合征患者除外
   • 天冬氨酸转氨酶 (AST) < 2.0 x ULN，肝转移患者除外，只有当 AST < 3 x ULN 时才包括在内；丙氨酸转氨酶 (ALT) < 2.0 x ULN，肝转移患者除外，只有在 ALT < 3 x ULN 时才包括在内
   • 计算或测量的肌酐清除率 (CrCL) 小于或等于 30 mL/min

7. 患者必须具有以下实验室值或使用补充剂校正以下实验室值以使其在筛选时处于正常范围内：

   • 钾≥LLN
   • 镁≥LLN
   • 磷≥LLN
   • 总钙（针对血清白蛋白校正）≥ LLN
8. 在任何筛选程序之前，必须获得对该协议的书面知情同意。
9. 愿意并有能力遵守预定的就诊、治疗计划、实验室检查和其他程序。

排除标准：

• 符合条件的患者不得满足以下任何条件：

  1. 已知对色瑞替尼的任何赋形剂（微晶纤维素、甘露醇、交聚维酮、胶体二氧化硅和硬脂酸镁）过敏的患者。
  2. 有症状的 CNS 转移患者，神经系统不稳定或在进入研究前 1 周内需要增加类固醇剂量以控制 CNS 症状。
  3. 既往使用色瑞替尼治疗。
  4. 在过去一年内被诊断出和/或需要治疗并且正在接受积极的抗癌治疗的甲状腺癌以外的恶性疾病的存在或病史。 此排除的例外情况包括：完全切除的基底细胞和鳞状细胞皮肤癌，以及完全切除的任何类型的原位癌。
  5. 已知有广泛播散性双侧间质性纤维化或间质性肺病病史的患者，包括肺炎、过敏性肺炎、间质性肺炎、闭塞性细支气管炎和有临床意义的放射性肺炎（即 影响日常生活活动或需要治疗干预）。

  6. 患者患有临床上显着的、不受控制的心脏病和/或近期的心脏事件（6 个月内），例如：

     • 筛选前 6 个月内出现不稳定型心绞痛；
     • 筛选前 6 个月内发生心肌梗塞；
     • 充血性心力衰竭病史（纽约心脏协会功能分类 III-IV）；
     • 未控制的高血压定义为收缩压 (SBP) ≥ 160 mm Hg 和/或舒张压 (DBP) ≥ 100 mm Hg，有或没有抗高血压药物
     • 允许在筛选前开始或调整抗高血压药物；
     • 室性心律失常;药物不能控制的室上性和结性心律失常；
     • 药物不能控制的其他心律失常；
     • 使用筛选心电图上的 Fridericia 校正校正 QTc > 450 毫秒
  7. 胃肠道功能受损或胃肠道疾病可能会改变色瑞替尼的吸收或无法每天吞服多达五颗色瑞替尼胶囊。
  8. 持续的 GI 不良事件 > 2 级（例如 研究开始时出现恶心、呕吐或腹泻）。

  9. 接受符合以下标准之一的药物治疗，并且至少在色瑞替尼治疗开始前 1 周和参与期间不能停药（见附录 1 表）：

     • 具有延长 QT 间期或诱发尖端扭转型室性心动过速的已知风险的药物（请参阅 http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/drug-lists.cfm）
     • CYP3A4/5 的强抑制剂或强诱导剂（请参考 http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm 或 http://www.druginteractioninfo.org）
     • 主要由 CYP3A4/5、CYP2C8 和/或 CYP2C9 代谢的低治疗指数药物（请参阅 http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm 或 http://www.druginteractioninfo.org）
     • 治疗剂量的华法林钠（香豆素）或任何其他香豆素衍生的抗凝剂。 允许使用非华法林衍生的抗凝剂（例如，达比加群、利伐沙班、阿哌沙班）。
     • 皮质类固醇剂量不稳定或增加
     • 酶诱导抗惊厥药
     • 草药补充剂
  10. 孕妇或哺乳期（哺乳期）妇女，其中妊娠定义为女性受孕后直至妊娠终止的状态，由 hCG 实验室检测呈阳性证实。

  11. 有生育能力的女性，定义为所有生理上能够怀孕的女性，除非她们在给药期间使用高效避孕方法并同意在最后一次研究治疗剂量后继续服用 3 个月。 高效的避孕方法包括：

      • 完全禁欲（当这符合受试者的首选和通常的生活方式时。 定期禁欲（例如日历、排卵、症状体温、排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法。
      • 女性绝育（在接受研究治疗之前至少六周进行过手术双侧卵巢切除术伴或不伴子宫切除术）或输卵管结扎术。 如果仅进行卵巢切除术，则仅当妇女的生育状况已通过后续激素水平评估得到确认时。
      • 男性绝育（至少在筛查前 6 个月），并有适当的输精管结扎术后文件证明射精中没有精子。 对于研究中的女性受试者，输精管切除术的男性伴侣应该是该受试者的唯一伴侣。

      • 以下任意两项的组合（a+b 或 a+c 或 b+c）：

        1. 使用口服、注射或植入的激素避孕方法或具有相当功效（失败率 < 1%）的其他形式的激素避孕，例如激素阴道环或透皮激素避孕。
        2. 放置宫内节育器 (IUD) 或宫内节育系统 (IUS)。
        3. 避孕的屏障方法：避孕套或封闭帽（隔膜或宫颈/穹窿帽）与杀精子泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/阴道栓剂。

      在使用口服避孕药的情况下，女性在服用研究治疗药物之前应该已经稳定服用同一种药丸至少 3 个月。

      如果女性有 12 个月的自然（自发性）闭经并具有适当的临床特征（例如，适合的年龄、血管舒缩症状史）或接受过手术双侧卵巢切除术（有或没有子宫切除术）或输卵管结扎至少在筛选前六周。 在单独进行卵巢切除术的情况下，只有当妇女的生育状况通过后续激素水平评估得到证实时，才认为她没有生育潜力。

  12. 性活跃的男性，除非他们同意在服用药物时性交时使用避孕套并同意在最后一剂研究治疗药物后继续服用 3 个月。 男性患者3个月不宜在此期间生育。 输精管切除术的男性也需要使用避孕套，以防止通过精液输送药物。