Ceritinib en mutación y terapia dirigida por oncogenes en cáncer de tiroides

Criterios de inclusión:

1. Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de cáncer de tiroides anaplásico o cáncer de tiroides indiferenciado que demuestra mutación en el gen ALK según lo evaluado por secuenciación de la muestra del tumor para el brazo A. Otras anomalías de ALK según lo detectado por la prueba FISH aprobada (Abbott Molecular Inc), usando Vysis sondas de ruptura (definidas como 15% o más de células tumorales positivas); o la prueba Ventana IHC también se verá como evidencia de anomalía ALK y cumple con los requisitos de elegibilidad.
2. Los pacientes no tendrán ninguna otra opción terapéutica curativa, como radiación o cirugía.
3. Estado funcional de la OMS 0-2.
4. Edad mayor o igual a 18 años.
5. Los pacientes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con terapias anticancerígenas anteriores a ≤ Grado 2 (CTCAE v 4.03), siempre que se administre cualquier medicación concomitante antes del inicio del tratamiento con ceritinib. Excepción a este criterio: se permite el ingreso al tratamiento de pacientes con cualquier grado de alopecia.

6. Función adecuada de los órganos: se han cumplido los siguientes criterios de laboratorio:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) mayor o igual a 1,5 x 109/L
   • Hemoglobina (Hgb) ≥ 8 g/dL
   • Plaquetas mayor o igual a 75 x 109/L
   • Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x límite superior de la normalidad (LSN), excepto para pacientes con síndrome de Gilbert que pueden incluirse si la bilirrubina total ≤ 3,0 x ULN y la bilirrubina directa ≤ 1,5 x ULN
   • Aspartato transaminasa (AST) < 2,0 x ULN, excepto para pacientes con metástasis hepáticas, que solo se incluyen si AST < 3 x ULN; alanina transaminasa (ALT) < 2,0 x ULN, excepto para pacientes con metástasis hepáticas, que solo se incluyen si ALT < 3 x ULN
   • Depuración de creatinina calculada o medida (CrCL) inferior o igual a 30 ml/min

7. El paciente debe tener los siguientes valores de laboratorio o tener los siguientes valores de laboratorio corregidos con suplementos para estar dentro de los límites normales en la selección:

   • Potasio ≥ LLN
   • Magnesio ≥ LLN
   • Fósforo ≥ LLN
   • Calcio total (corregido por albúmina sérica) ≥ LLN
8. Se debe obtener el consentimiento informado por escrito para el protocolo antes de cualquier procedimiento de selección.
9. Disposición y capacidad para cumplir con las visitas programadas, los planes de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos.

Criterio de exclusión:

• Los pacientes elegibles no deben cumplir con ninguno de los siguientes criterios:

  1. Pacientes con hipersensibilidad conocida a alguno de los excipientes de ceritinib (celulosa microcristalina, manitol, crospovidona, dióxido de silicio coloidal y estearato de magnesio).
  2. Pacientes con metástasis sintomáticas del SNC que son neurológicamente inestables o que han requerido dosis crecientes de esteroides dentro de la semana anterior al ingreso al estudio para controlar los síntomas del SNC.
  3. Terapia previa con ceritinib.
  4. Presencia o antecedentes de una enfermedad maligna distinta del cáncer de tiroides que se haya diagnosticado y/o haya requerido tratamiento en el último año y esté bajo tratamiento anticancerígeno activo. Las excepciones a esta exclusión incluyen lo siguiente: cánceres de piel de células basales y de células escamosas completamente resecados, y carcinoma in situ completamente resecado de cualquier tipo.
  5. Pacientes con antecedentes conocidos de fibrosis intersticial bilateral diseminada extensa o enfermedad pulmonar intersticial, incluidos antecedentes de neumonitis, neumonitis por hipersensibilidad, neumonía intersticial, bronquiolitis obliterante y neumonitis por radiación clínicamente significativa (es decir, afectando las actividades de la vida diaria o que requieren intervención terapéutica).

  6. El paciente tiene una enfermedad cardíaca no controlada clínicamente significativa y/o un evento cardíaco reciente (en los últimos 6 meses), como:

     • angina inestable dentro de los 6 meses anteriores a la selección;
     • infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la selección;
     • antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association);
     • hipertensión no controlada definida por una presión arterial sistólica (PAS) ≥ 160 mm Hg y/o presión arterial diastólica (PAD) ≥ 100 mm Hg, con o sin medicación antihipertensiva
     • se permite el inicio o el ajuste de los medicamentos antihipertensivos antes de la selección;
     • arritmias ventriculares; arritmias supraventriculares y nodales no controladas con medicación;
     • otra arritmia cardiaca no controlada con medicación;
     • QTc corregido > 450 ms utilizando la corrección de Fridericia en el ECG de detección
  7. Deterioro de la función GI o enfermedad GI que puede alterar la absorción de ceritinib o incapacidad para tragar hasta cinco cápsulas de ceritinib al día.
  8. Eventos adversos gastrointestinales en curso > grado 2 (p. náuseas, vómitos o diarrea) al comienzo del estudio.

  9. Recibir medicamentos que cumplan con uno de los siguientes criterios y que no se puedan suspender al menos 1 semana antes del inicio del tratamiento con ceritinib y durante la duración de la participación (consulte las Tablas del Apéndice 1):

     • Medicamentos con un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT o inducir Torsades de Pointes (consulte http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/drug-lists.cfm)
     • Inhibidores fuertes o inductores fuertes de CYP3A4/5 (consulte http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm o http://www.druginteractioninfo.org)
     • Medicamentos con un índice terapéutico bajo que son metabolizados principalmente por CYP3A4/5, CYP2C8 y/o CYP2C9 (consulte http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm o http://www.druginteractioninfo.org)
     • Dosis terapéuticas de warfarina sódica (Coumadin) o cualquier otro anticoagulante derivado de la coumadina. Se permiten los anticoagulantes no derivados de la warfarina (p. ej., dabigatrán, rivaroxabán, apixabán).
     • Dosis inestables o crecientes de corticosteroides
     • agentes anticonvulsivos inductores de enzimas
     • suplementos de hierbas
  10. Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes), donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la terminación de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de hCG positiva.

  11. Mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, a menos que estén usando métodos anticonceptivos altamente efectivos durante la dosificación y acepten continuar durante 3 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen:

      • Abstinencia total (cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del sujeto. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
      • Esterilización femenina (haber tenido una ovariectomía bilateral quirúrgica con o sin histerectomía) o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de tomar el tratamiento del estudio. En caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento.
      • Esterilización masculina (al menos 6 meses antes de la selección) con la documentación adecuada posterior a la vasectomía de la ausencia de espermatozoides en el eyaculado. Para las mujeres participantes en el estudio, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja de ese sujeto.

      • Combinación de cualquiera de los dos de los siguientes (a+b o a+c o b+c):

        1. Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados u otras formas de anticoncepción hormonal que tengan una eficacia comparable (tasa de falla < 1%), por ejemplo, el anillo vaginal hormonal o la anticoncepción hormonal transdérmica.
        2. Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS).
        3. Métodos anticonceptivos de barrera: Condón o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio vaginal espermicida.

      En caso de uso de anticonceptivos orales, las mujeres deberían haber estado estables con la misma píldora durante un mínimo de 3 meses antes de tomar el tratamiento del estudio.

      Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico apropiado (p. ej., edad apropiada, antecedentes de síntomas vasomotores) o han tenido una ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de la selección. En el caso de la ooforectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento, se considera que no está en edad fértil.

  12. Hombres sexualmente activos a menos que acepten usar un condón durante las relaciones sexuales mientras toman el medicamento y acepten continuar durante 3 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio. Los pacientes varones durante 3 meses no deben engendrar un hijo en este período. Los hombres vasectomizados también deben usar un condón para evitar la administración del fármaco a través del líquido seminal.