Seritinibi mutaatio- ja onkogeeniohjatussa terapiassa kilpirauhassyövässä

Sisällyttämiskriteerit:

1. Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu diagnoosi anaplastisesta kilpirauhassyövästä tai erilaistumattomasta kilpirauhassyövästä, joka osoittaa mutaatiota ALK-geenissä, joka on arvioitu sekvensoimalla kasvainnäytteestä käsivarteen A. Muut ALK-poikkeavuudet, jotka on havaittu hyväksytyllä FISH-testillä (Abbott Molecular Inc), käyttäen Vysis hajoavat koettimet (määritelty 15 % tai enemmän positiivisia kasvainsoluja); tai Ventana IHC -testi nähdään myös todisteena ALK:n poikkeavuudesta ja kelpoisuusvaatimuksen täyttymisestä.
2. Potilailla ei ole muita parantavia hoitovaihtoehtoja, kuten säteilyä tai leikkausta.
3. WHO:n suorituskykytila ​​0-2.
4. Ikä on suurempi tai yhtä suuri kuin 18 vuotta.
5. Potilaiden on oltava toipuneet kaikista aikaisempiin syöpähoitoihin liittyvistä toksisuuksista ≤ asteeseen 2 (CTCAE v 4.03), edellyttäen että kaikki samanaikainen lääkitys on annettu ennen seritinibihoidon aloittamista. Poikkeus tähän kriteeriin: potilaat, joilla on minkä tahansa asteinen hiustenlähtö, saavat tulla hoitoon.

6. Riittävä elimen toiminta: seuraavat laboratoriokriteerit täyttyvät:

   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) on suurempi tai yhtä suuri kuin 1,5 x 109/l
   • Hemoglobiini (Hgb) ≥ 8 g/dl
   • Verihiutaleet suurempi tai yhtä suuri kuin 75 x 109/l
   • Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN), paitsi Gilbertin oireyhtymää sairastavilla potilailla, jotka voidaan ottaa mukaan, jos kokonaisbilirubiini on ≤ 3,0 x ULN ja suora bilirubiini ≤ 1,5 x ULN
   • Aspartaattitransaminaasi (AST) < 2,0 x ULN, paitsi potilailla, joilla on maksametastaaseja, jotka otetaan mukaan vain, jos ASAT < 3 x ULN; alaniinitransaminaasi (ALT) < 2,0 x ULN, paitsi potilailla, joilla on maksametastaaseja, jotka otetaan mukaan vain, jos ALAT < 3 x ULN
   • Laskettu tai mitattu kreatiniinipuhdistuma (CrCL) pienempi tai yhtä suuri kuin 30 ml/min

7. Potilaalla on oltava seuraavat laboratorioarvot tai seuraavat laboratorioarvot on korjattava lisäravinteilla, jotta ne ovat normaalirajoissa seulonnassa:

   • Kalium ≥ LLN
   • Magnesium ≥ LLN
   • Fosfori ≥ LLN
   • Kokonaiskalsium (korjattu seerumin albumiinilla) ≥ LLN
8. Protokollalle on hankittava kirjallinen tietoinen suostumus ennen kaikkia seulontatoimenpiteitä.
9. Halu ja kyky noudattaa määrättyjä käyntejä, hoitosuunnitelmia, laboratoriotutkimuksia ja muita toimenpiteitä.

Poissulkemiskriteerit:

• Kelpoiset potilaat eivät saa täyttää mitään seuraavista kriteereistä:

  1. Potilaat, joiden tiedetään olevan yliherkkiä jollekin seritinibin apuaineelle (mikrokiteinen selluloosa, mannitoli, krospovidoni, kolloidinen piidioksidi ja magnesiumstearaatti).
  2. Potilaat, joilla on oireenmukaisia ​​keskushermoston etäpesäkkeitä, jotka ovat neurologisesti epävakaita tai jotka ovat tarvinneet nostavia steroidiannoksia tutkimukseen osallistumista edeltävän viikon aikana keskushermoston oireiden hallitsemiseksi.
  3. Aiempi hoito seritinibillä.
  4. Muu pahanlaatuinen sairaus kuin kilpirauhassyöpä, joka on diagnosoitu ja/tai vaatinut hoitoa viimeisen vuoden aikana tai on aktiivisessa syöpähoidossa. Poikkeuksia tähän poissulkemiseen ovat seuraavat: täysin resektoitu tyvisolu- ja levyepiteelisyöpä sekä kaiken tyyppinen täysin resektoitu karsinooma in situ.
  5. Potilaat, joilla on aiemmin ollut laaja disseminoitunut kahdenvälinen interstitiaalinen fibroosi tai interstitiaalinen keuhkosairaus, mukaan lukien pneumoniitti, yliherkkyyskeuhkotulehdus, interstitiaalinen keuhkokuume, obliteroiva bronkioliitti ja kliinisesti merkittävä säteilykeuhkotulehdus (ts. jotka vaikuttavat jokapäiväiseen elämään tai vaativat hoitoa).

  6. Potilaalla on kliinisesti merkittävä, hallitsematon sydänsairaus ja/tai äskettäinen sydäntapahtuma (6 kuukauden sisällä), kuten:

     • epästabiili angina pectoris 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa;
     • sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa;
     • dokumentoitu kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan historia (New York Heart Associationin toiminnallinen luokitus III-IV);
     • hallitsematon verenpaine, jonka systolinen verenpaine (SBP) on ≥ 160 mm Hg ja/tai diastolinen verenpaine (DBP) ≥ 100 mm Hg, verenpainelääkityksen kanssa tai ilman
     • verenpainetta alentavien lääkkeiden aloittaminen tai säätäminen on sallittua ennen seulontaa;
     • ventrikulaariset rytmihäiriöt; supraventrikulaariset ja solmuperäiset rytmihäiriöt, joita ei saada hallintaan lääkkeillä;
     • muu sydämen rytmihäiriö, jota ei saada hallintaan lääkkeillä;
     • korjattu QTc > 450 ms Fridericia-korjauksella seulonta-EKG:ssä
  7. Heikentynyt ruoansulatuskanavan toiminta tai GI-sairaus, joka voi muuttaa seritinibin imeytymistä tai kyvyttömyyttä niellä enintään viisi seritinibikapselia päivässä.
  8. Jatkuvat GI-haittatapahtumat > luokka 2 (esim. pahoinvointi, oksentelu tai ripuli) tutkimuksen alussa.

  9. Sellaisten lääkkeiden saaminen, jotka täyttävät yhden seuraavista kriteereistä ja joita ei voida keskeyttää vähintään 1 viikko ennen seritinibihoidon aloittamista ja osallistumisen ajaksi (katso liitteen 1 taulukot):

     • Lääkkeet, joilla on tunnettu riski pidentää QT-aikaa tai aiheuttaa Torsades de Pointes (katso http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/drug-lists.cfm)
     • Vahvat CYP3A4/5:n estäjät tai indusoijat (katso http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm tai http://www.druginteractioninfo.org)
     • Lääkkeet, joilla on matala terapeuttinen indeksi ja jotka metaboloituvat pääasiassa CYP3A4/5:n, CYP2C8:n ja/tai CYP2C9:n välityksellä (katso http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm tai http://www.druginteractioninfo.org)
     • Varfariininatriumin (Coumadin) tai minkä tahansa muun kumadiiniperäisen antikoagulantin terapeuttiset annokset. Antikoagulantit, jotka eivät ole johdettu varfariinista, ovat sallittuja (esim. dabigatraani, rivaroksabaani, apiksabaani).
     • Epävakaat tai kasvavat kortikosteroidiannokset
     • entsyymejä indusoivat kouristuksia estävät aineet
     • yrttilisät
  10. Raskaana olevat tai imettävät (imettävät) naiset, joissa raskaus määritellään naisen tilaksi hedelmöittymisen jälkeen ja tiineyden päättymiseen asti, vahvistettu positiivisella hCG-laboratoriotestillä.

  11. Hedelmällisessä iässä olevat naiset, jotka määritellään kaikille naisiksi, jotka voivat fysiologisesti tulla raskaaksi, elleivät he käytä erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä annostelun aikana ja suostuvat jatkamaan 3 kuukauden ajan viimeisen tutkimusannoksen jälkeen. Erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä ovat:

      • Täydellinen raittius (kun tämä on sopusoinnussa kohteen ensisijaisen ja tavanomaisen elämäntavan kanssa. Säännöllinen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.
      • Naisten sterilointi (on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto leikatulla kohdunpoistolla tai ilman) tai munanjohtimien ligaatio vähintään kuusi viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista. Pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on varmistettu seurantahormonitason arvioinnilla.
      • Miesten sterilointi (vähintään 6 kuukautta ennen seulontaa) asianmukaisella vasektomian jälkeisellä dokumentaatiolla siittiöiden puuttumisesta siemensyöksyssä. Tutkimukseen osallistuvien naispuolisten koehenkilöiden vasektomoidun mieskumppanin tulisi olla tämän kohteen ainoa kumppani.

      • Minkä tahansa kahden seuraavista yhdistelmä (a+b tai a+c tai b+c):

        1. Suun kautta otettavien, injektoitujen tai implantoitujen hormonaalisten ehkäisymenetelmien tai muiden hormonaalisten ehkäisymuotojen, joilla on vastaava teho (epäonnistumisprosentti < 1 %), esimerkiksi hormonaalinen emätinrengas tai transdermaalinen hormoniehkäisy.
        2. Kohdunsisäisen laitteen (IUD) tai kohdunsisäisen järjestelmän (IUS) asettaminen.
        3. Esteehkäisymenetelmät: Kondomi tai okklusiivinen korkki (kalvo tai kohdunkaulan/holvikorkki), jossa on siittiöitä tappavaa vaahtoa/geeliä/kalvoa/voidetta/emättimen peräpuikkoa.

      Suun kautta otettavaa ehkäisyä käytettäessä naisten on täytynyt käyttää samaa pilleriä vähintään 3 kuukautta ennen tutkimushoidon aloittamista.

      Naiset katsotaan postmenopausaaleiksi eivätkä heillä ole hedelmällisessä iässä, jos heillä on ollut 12 kuukauden luonnollinen (spontaani) kuukautiset, jolla on asianmukainen kliininen profiili (esim. ikään sopiva, vasomotoriset oireet historiassa) tai heillä on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto (sisältäen tai ilman). kohdunpoisto) tai munanjohdinsidonta vähintään kuusi viikkoa ennen seulontaa. Pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on varmistettu seurantahormonitason arvioinnilla, hänen katsotaan olevan hedelmällistä.

  12. Seksuaalisesti aktiiviset miehet, elleivät he suostu käyttämään kondomia yhdynnän aikana lääkkeen käytön aikana ja jatkavansa 3 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon jälkeen. Miespotilaiden ei tulisi saada lapsia 3 kuukauden ajan tänä aikana. Kondomia vaaditaan myös vasektomoiduilla miehillä, jotta lääkkeen kulkeutuminen siemennesteen kautta estyy.