Ceritinib in der mutations- und onkogengesteuerten Therapie bei Schilddrüsenkrebs

Einschlusskriterien:

1. Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose von anaplastischem Schilddrüsenkrebs oder undifferenziertem Schilddrüsenkrebs, die eine Mutation im ALK-Gen aufweist, wie durch Sequenzierung der Tumorprobe für Arm A festgestellt. Andere ALK-Anomalien, nachgewiesen durch den zugelassenen FISH-Test (Abbott Molecular Inc), unter Verwendung von Vysis Bruchsonden (definiert als 15 % oder mehr positive Tumorzellen); oder der Ventana IHC-Test wird auch als Beweis für eine ALK-Anomalie und die Erfüllung der Eignungsvoraussetzungen angesehen.
2. Die Patienten haben keine andere kurative Therapieoption wie Bestrahlung oder Operation.
3. WHO-Leistungsstatus 0-2.
4. Alter größer oder gleich 18 Jahre.
5. Die Patienten müssen sich von allen Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Krebstherapien auf ≤ Grad 2 (CTCAE v 4.03) erholt haben, vorausgesetzt, dass vor Beginn der Behandlung mit Ceritinib eine Begleitmedikation verabreicht wird. Ausnahme von diesem Kriterium: Patienten mit Alopezie jeden Grades dürfen an der Behandlung teilnehmen.

6. Ausreichende Organfunktion: Folgende Laborkriterien sind erfüllt:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) größer oder gleich 1,5 x 109/L
   • Hämoglobin (Hgb) ≥ 8 g/dl
   • Blutplättchen größer oder gleich 75 x 109/l
   • Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, die eingeschlossen werden können, wenn Gesamtbilirubin ≤ 3,0 x ULN und direktes Bilirubin ≤ 1,5 x ULN
   • Aspartattransaminase (AST) < 2,0 x ULN, außer bei Patienten mit Lebermetastasen, die nur eingeschlossen werden, wenn AST < 3 x ULN; Alanintransaminase (ALT) < 2,0 x ULN, außer bei Patienten mit Lebermetastasen, die nur eingeschlossen werden, wenn ALT < 3 x ULN
   • Berechnete oder gemessene Kreatinin-Clearance (CrCL) kleiner oder gleich 30 ml/min

7. Der Patient muss die folgenden Laborwerte haben oder die folgenden Laborwerte mit Nahrungsergänzungsmitteln korrigiert haben, um beim Screening innerhalb der normalen Grenzen zu liegen:

   • Kalium ≥ LLN
   • Magnesium ≥ LLN
   • Phosphor ≥ LLN
   • Gesamtkalzium (korrigiert für Serumalbumin) ≥ LLN
8. Vor jedem Screeningverfahren muss eine schriftliche Einverständniserklärung für das Protokoll eingeholt werden.
9. Bereitschaft und Fähigkeit, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Verfahren einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

• Geeignete Patienten dürfen keines der folgenden Kriterien erfüllen:

  1. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen einen der sonstigen Bestandteile von Ceritinib (mikrokristalline Cellulose, Mannitol, Crospovidon, kolloidales Siliciumdioxid und Magnesiumstearat).
  2. Patienten mit symptomatischen ZNS-Metastasen, die neurologisch instabil sind oder innerhalb von 1 Woche vor Studienbeginn steigende Dosen von Steroiden benötigten, um ZNS-Symptome zu behandeln.
  3. Vortherapie mit Ceritinib.
  4. Vorhandensein oder Vorgeschichte einer anderen bösartigen Erkrankung als Schilddrüsenkrebs, die innerhalb des letzten Jahres diagnostiziert und/oder behandelt werden musste und sich einer aktiven Krebsbehandlung unterzieht. Ausnahmen von diesem Ausschluss sind: vollständig resezierte Basalzell- und Plattenepithelkarzinome der Haut sowie vollständig reseziertes Carcinoma in situ jeglicher Art.
  5. Patienten mit bekannter Vorgeschichte von ausgedehnter disseminierter bilateraler interstitieller Fibrose oder interstitieller Lungenerkrankung, einschließlich einer Vorgeschichte von Pneumonitis, Überempfindlichkeitspneumonitis, interstitieller Pneumonie, obliterativer Bronchiolitis und klinisch signifikanter Strahlenpneumonitis (d. h. Aktivitäten des täglichen Lebens beeinträchtigen oder eine therapeutische Intervention erfordern).

  6. Der Patient hat eine klinisch signifikante, unkontrollierte Herzerkrankung und/oder ein kürzlich aufgetretenes kardiales Ereignis (innerhalb von 6 Monaten), wie z.

     • instabile Angina innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening;
     • Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening;
     • Vorgeschichte einer dokumentierten dekompensierten Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation III-IV der New York Heart Association);
     • unkontrollierte Hypertonie, definiert durch einen systolischen Blutdruck (SBP) ≥ 160 mm Hg und/oder einen diastolischen Blutdruck (DBP) ≥ 100 mm Hg, mit oder ohne blutdrucksenkende Medikamente
     • die Einleitung oder Anpassung von blutdrucksenkenden Medikamenten ist vor dem Screening erlaubt;
     • ventrikuläre Arrhythmien; supraventrikuläre und nodale Arrhythmien, die nicht mit Medikamenten kontrolliert werden;
     • andere Herzrhythmusstörungen, die nicht mit Medikamenten kontrolliert werden;
     • Korrigierte QTc > 450 ms mit Fridericia-Korrektur im Screening-EKG
  7. Beeinträchtigte GI-Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption von Ceritinib verändern kann, oder die Unfähigkeit, täglich bis zu fünf Ceritinib-Kapseln zu schlucken.
  8. Andauernde GI-Nebenwirkungen > Grad 2 (z. B. Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall) zu Beginn der Studie.

  9. Erhalt von Medikamenten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen und die mindestens 1 Woche vor Beginn der Behandlung mit Ceritinib und für die Dauer der Teilnahme nicht abgesetzt werden können (siehe Anhang 1 Tabellen):

     • Medikamente mit einem bekannten Risiko, das QT-Intervall zu verlängern oder Torsade de Pointes zu induzieren (siehe http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/drug-lists.cfm)
     • Starke Inhibitoren oder starke Induktoren von CYP3A4/5 (siehe http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm oder http://www.druginteractioninfo.org)
     • Medikamente mit einem niedrigen therapeutischen Index, die hauptsächlich durch CYP3A4/5, CYP2C8 und/oder CYP2C9 metabolisiert werden (siehe http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm oder http://www.druginteractioninfo.org)
     • Therapeutische Dosen von Warfarin-Natrium (Coumadin) oder anderen von Coumadin abgeleiteten Antikoagulanzien. Nicht von Warfarin abgeleitete Antikoagulanzien sind erlaubt (z. B. Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban).
     • Instabile oder steigende Dosen von Kortikosteroiden
     • enzyminduzierende Antikonvulsiva
     • Kräuterergänzungen
  10. Schwangere oder stillende (stillende) Frauen, wobei Schwangerschaft definiert ist als der Zustand einer Frau nach der Empfängnis und bis zum Ende der Schwangerschaft, bestätigt durch einen positiven hCG-Labortest.

  11. Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, es sei denn, sie wenden während der Dosierung hochwirksame Verhütungsmethoden an und erklären sich damit einverstanden, die Studienbehandlung für 3 Monate nach der letzten Dosis fortzusetzen. Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehören:

      • Vollständige Abstinenz (wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Probanden übereinstimmt. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.
      • Sterilisation der Frau (beidseitige operative Ovarektomie mit oder ohne Hysterektomie) oder Tubenligatur mindestens sechs Wochen vor Einnahme des Studienmedikaments. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde.
      • Sterilisation des Mannes (mindestens 6 Monate vor dem Screening) mit entsprechender Post-Vasektomie-Dokumentation über das Fehlen von Spermien im Ejakulat. Für weibliche Probanden in der Studie sollte der vasektomierte männliche Partner der einzige Partner für diesen Probanden sein.

      • Kombination aus zwei beliebigen der folgenden (a+b oder a+c oder b+c):

        1. Anwendung von oralen, injizierten oder implantierten hormonellen Verhütungsmethoden oder anderen Formen der hormonellen Empfängnisverhütung mit vergleichbarer Wirksamkeit (Versagensrate < 1 %), z. B. Hormon-Vaginalring oder transdermale Hormon-Kontrazeption.
        2. Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinpessar (IUS).
        3. Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Diaphragma oder Gebärmutterhals-/Wölbungskappen) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen.

      Im Falle einer oralen Kontrazeption sollten die Frauen vor der Einnahme des Studienmedikaments mindestens 3 Monate lang mit derselben Pille stabil gewesen sein.

      Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (z Hysterektomie) oder Tubenligatur mindestens sechs Wochen vor dem Screening. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie gilt die Frau nur dann als nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde.

  12. Sexuell aktive Männer, es sei denn, sie stimmen zu, während der Einnahme des Arzneimittels beim Geschlechtsverkehr ein Kondom zu verwenden, und stimmen zu, 3 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung fortzufahren. Männliche Patienten für 3 Monate sollten in dieser Zeit kein Kind zeugen. Auch bei vasektomierten Männern ist die Verwendung eines Kondoms erforderlich, um eine Abgabe des Medikaments über die Samenflüssigkeit zu verhindern.