Ceritinibe na terapia dirigida por mutação e oncogene no câncer de tireoide

Critério de inclusão:

1. Diagnóstico histológico ou citologicamente confirmado de câncer de tireoide anaplásico ou câncer de tireoide indiferenciado que demonstra mutação no gene ALK conforme avaliado por sequenciamento da amostra do tumor para o Braço A. Outras anormalidades de ALK detectadas pelo teste FISH aprovado (Abbott Molecular Inc), usando Vysis sondas breakapart (definidas como 15% ou mais de células tumorais positivas); ou o teste Ventana IHC também será visto como evidência de anormalidade ALK e cumprimento dos requisitos de elegibilidade.
2. Os pacientes não terão nenhuma outra opção terapêutica curativa, como radiação ou cirurgia.
3. Status de desempenho da OMS 0-2.
4. Idade maior ou igual a 18 anos.
5. Os pacientes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas a terapias anticancerígenas anteriores até ≤ Grau 2 (CTCAE v 4.03), desde que qualquer medicação concomitante seja administrada antes do início do tratamento com ceritinibe. Exceção a este critério: pacientes com qualquer grau de alopecia podem entrar no tratamento.

6. Função adequada do órgão: os seguintes critérios laboratoriais foram atendidos:

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) maior ou igual a 1,5 x 109/L
   • Hemoglobina (Hgb) ≥ 8 g/dL
   • Plaquetas maiores ou iguais a 75 x 109/L
   • Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN), exceto para pacientes com síndrome de Gilbert que podem ser incluídos se bilirrubina total ≤ 3,0 x LSN e bilirrubina direta ≤ 1,5 x LSN
   • Aspartato transaminase (AST) < 2,0 x LSN, exceto para pacientes com metástase hepática, que só são incluídos se AST < 3 x LSN; alanina transaminase (ALT) < 2,0 x LSN, exceto para pacientes com metástase hepática, que só são incluídos se ALT < 3 x LSN
   • Depuração de creatinina calculada ou medida (CrCL) menor ou igual a 30 mL/min

7. O paciente deve ter os seguintes valores laboratoriais ou ter os seguintes valores laboratoriais corrigidos com suplementos para estar dentro dos limites normais na triagem:

   • Potássio ≥ LIN
   • Magnésio ≥ LLN
   • Fósforo ≥ LLN
   • Cálcio total (corrigido para albumina sérica) ≥ LLN
8. O consentimento informado por escrito para o protocolo deve ser obtido antes de qualquer procedimento de triagem.
9. Disposição e capacidade de cumprir consultas agendadas, planos de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos.

Critério de exclusão:

• Os pacientes elegíveis não devem atender a nenhum dos seguintes critérios:

  1. Doentes com hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos excipientes de ceritinib (celulose microcristalina, manitol, crospovidona, dióxido de silício coloidal e estearato de magnésio).
  2. Pacientes com metástases sintomáticas do SNC que são neurologicamente instáveis ​​ou necessitaram de doses crescentes de esteróides dentro de 1 semana antes da entrada no estudo para controlar os sintomas do SNC.
  3. Terapia prévia com ceritinibe.
  4. Presença ou história de uma doença maligna diferente do câncer de tireoide que foi diagnosticada e/ou necessitou de terapia no último ano e está em tratamento anticancerígeno ativo. Exceções a esta exclusão incluem o seguinte: câncer de pele basocelular e espinocelular completamente ressecado e carcinoma in situ completamente ressecado de qualquer tipo.
  5. Pacientes com história conhecida de extensa fibrose intersticial bilateral disseminada ou doença pulmonar intersticial, incluindo história de pneumonite, pneumonite de hipersensibilidade, pneumonia intersticial, bronquiolite obliterante e pneumonite por radiação clinicamente significativa (ou seja, afetando as atividades da vida diária ou requerendo intervenção terapêutica).

  6. O paciente tem doença cardíaca não controlada clinicamente significativa e/ou evento cardíaco recente (nos últimos 6 meses), como:

     • angina instável dentro de 6 meses antes da triagem;
     • infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da triagem;
     • história de insuficiência cardíaca congestiva documentada (classificação funcional III-IV da New York Heart Association);
     • hipertensão não controlada definida por pressão arterial sistólica (PAS) ≥ 160 mm Hg e/ou pressão arterial diastólica (PAD) ≥ 100 mm Hg, com ou sem medicação anti-hipertensiva
     • a iniciação ou ajuste da(s) medicação(ões) anti-hipertensiva(s) é permitida antes da triagem;
     • arritmias ventriculares; arritmias supraventriculares e nodais não controladas com medicamentos;
     • outras arritmias cardíacas não controladas com medicamentos;
     • QTc corrigido > 450 ms usando correção Fridericia no ECG de triagem
  7. Função GI prejudicada ou doença GI que pode alterar a absorção de ceritinibe ou incapacidade de engolir até cinco cápsulas de ceritinibe diariamente.
  8. Eventos adversos gastrointestinais contínuos > grau 2 (p. náuseas, vómitos ou diarreia) no início do estudo.

  9. Receber medicamentos que atendem a um dos seguintes critérios e que não podem ser descontinuados pelo menos 1 semana antes do início do tratamento com ceritinibe e durante a participação (ver Tabelas do Apêndice 1):

     • Medicação com risco conhecido de prolongar o intervalo QT ou induzir Torsades de Pointes (consulte http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/drug-lists.cfm)
     • Inibidores fortes ou indutores fortes de CYP3A4/5 (consulte http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm ou http://www.druginteractioninfo.org)
     • Medicamentos com baixo índice terapêutico que são metabolizados principalmente por CYP3A4/5, CYP2C8 e/ou CYP2C9 (consulte http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm ou http://www.druginteractioninfo.org)
     • Doses terapêuticas de varfarina sódica (Coumadin) ou qualquer outro anticoagulante derivado da coumadina. Anticoagulantes não derivados da varfarina são permitidos (por exemplo, dabigatrana, rivaroxabana, apixabana).
     • Doses instáveis ​​ou crescentes de corticosteroides
     • Agentes anticonvulsivantes indutores enzimáticos
     • suplementos de ervas
  10. Mulheres grávidas ou lactantes (lactantes), onde a gravidez é definida como o estado de uma mulher após a concepção e até o término da gestação, confirmada por um teste laboratorial de hCG positivo.

  11. Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, a menos que estejam usando métodos contraceptivos altamente eficazes durante a administração e concordem em continuar por 3 meses após a última dose do tratamento do estudo. Métodos contraceptivos altamente eficazes incluem:

      • Abstinência total (quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.
      • Esterilização feminina (tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes de iniciar o tratamento do estudo. No caso de ooforectomia isolada, apenas quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento.
      • Esterilização masculina (pelo menos 6 meses antes da triagem) com a devida documentação pós-vasectomia da ausência de esperma no ejaculado. Para sujeitos do sexo feminino no estudo, o parceiro masculino vasectomizado deve ser o único parceiro para esse sujeito.

      • Combinação de quaisquer dois dos seguintes (a+b ou a+c ou b+c):

        1. Uso de métodos contraceptivos hormonais orais, injetados ou implantados ou outras formas de contracepção hormonal que tenham eficácia comparável (taxa de falha < 1%), por exemplo, anel vaginal hormonal ou contracepção hormonal transdérmica.
        2. Colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU).
        3. Métodos de barreira de contracepção: Preservativo ou capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical) com espuma/gel/filme/creme/supositório vaginal espermicida.

      No caso de uso de anticoncepcionais orais, as mulheres deveriam estar estáveis ​​com a mesma pílula por no mínimo 3 meses antes de iniciar o tratamento do estudo.

      As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico apropriado (por exemplo, idade apropriada, história de sintomas vasomotores) ou se tiverem ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes da triagem. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado por avaliação de acompanhamento do nível hormonal é que ela é considerada sem potencial para engravidar.

  12. Homens sexualmente ativos, a menos que concordem em usar preservativo durante a relação sexual enquanto estiverem tomando o medicamento e concordem em continuar por 3 meses após a última dose do tratamento do estudo. Pacientes do sexo masculino por 3 meses não devem ter filhos neste período. Um preservativo também deve ser usado por homens vasectomizados, a fim de evitar a liberação da droga através do fluido seminal.