急性心筋梗塞における高フィブリノゲン血症に対するベザフィブラート (BEZAFIBRAMI)

心臓病病院、国立医療センター、センチュリー XXI (メキシコシティ) の心血管集中治療室に入院し、発症から 72 時間以内に ST 上昇、急性冠症候群 (ACS) および高フィブリノゲン血症と診断された 18 歳以上の患者含まれていました。 急性心筋梗塞 (AMI) は、CPK 合計 > 150% 基礎値またはトロポニン I ≥ 1 ng/ml に加えて次のいずれかのような高い心筋壊死マーカーが見つかった場合に診断されました。 、吐き気、嘔吐、または ST セグメントの上昇が 2 つ以上の連続したリードまたは左脚ブロックで 1 mm を超えている、新規または推定新規。 高フィブリノゲン血症は、フィブリノーゲン濃度が進化の72時間で> 500 mg / dlに達した後に診断されました。 すべての患者は、研究に参加するためのインフォームド コンセント フォームに署名しました。

既知のベザフィブラートアレルギーのある患者、以前のフィブラート治療、心原性ショック、肝不全、腎不全、腫瘍性疾患の病歴、慢性炎症性疾患または活動性感染症の患者、抗炎症または免疫抑制療法、ストレプトキナーゼによる線維素溶解およびトリグリセリド濃度の患者 > 150 mg/dl は除外されました。

患者は 2 つのグループに分類されました。グループ II、従来の抗虚血療法のみを受けた患者。 患者は、乱数表を使用して各グループに割り当てられました。 従来の抗虚血補助療法は、抗血小板剤の2剤併用療法、抗血栓薬、β遮断薬、スタチン、アンギオテンシン変換酵素阻害薬などを症例に応じて併用していました。 12 誘導心電図を毎日、再発性虚血性イベントの下で実施しました。 心筋酵素、脂質プロファイル、CRP などの臨床検査も実施されました。

私たちの目標は、従来の抗虚血療法と組み合わせたベザフィブラート療法がフィブリノーゲンレベルを低下させるかどうかを判断することでした. 主要評価項目は、再梗塞または梗塞後の狭心症および左心室不全などの再発性虚血性イベントでした。 副次評価項目は、死亡、血行再建術の必要性、および無作為化後および患者の退院前に提示される複合臨床評価項目でした。

血液サンプルは、上肢（大静脈、頭蓋または任意のタックス）の静脈穿刺によってすべての患者から採取されました：4.5mlの血液は、クエン酸ナトリウム緩衝液（9：1）を含む0.5mlチューブバキュテナーに収集されました0129 M 3.8％（青上）、凝固時間とフィブリノーゲンを決定するために使用されます。乾燥したバキュテナー チューブに収集される別の 7 ml (赤いキャップ)。 サンプルを 2000 rpm で 10 分間遠心分離し、得られた血清を 200 ul のアリコートに分割して、その後の生化学的測定のために -70 ° C に保ちます。 この手順は、心臓血管集中治療室への入院時、およびその無作為化の 5、7、および 30 日目に行われます。フィブリノーゲンの測定 すべての静脈血サンプル (4.5 ml) を上肢 (脳底静脈、頭静脈、またはそれらの支流のいずれか) から採取し、0.5 ml ナトリウムを含むバキュテナー (Becton Dickinson、Franklin Lakes、NJ) チューブに収集します。硝酸緩衝液 (9:1) 0.129 M 3.8% (青い上部)。 この手順は、退院時または患者が長期入院した 7 日後に繰り返されました。 PT-Fibrinogen HS Plus キット (Beckman Coulter、Brea、CA) を使用しました。 これには高感度カルシウム トロンボプラスチンが含まれており、プロトロンビン時間とフィブリノーゲンを測定し、自動分析装置 ACL-800 (Cobas、Roche Diagnostics、インディアナポリス、インディアナ州) を使用してクエン酸添加ヒト血漿の凝固の外因性経路を評価します。 テスト メジャー相関は r = 0.95 でした。 フィブリノゲンについて報告されている単位は mg/dl であり、標準対照は 273 mg/dl で直線性は 700 mg/dl です。

c) 臨床評価 無作為化後の臨床追跡評価では、再発性心血管イベントの存在が副次的評価項目とみなされます:無作為化からイベントの提示までの時間、発生する心電図または生化学的変化。 退院時と同様に入院中も、病歴、身体診察、検査室、および臨床記録からデータを直接取得し、担当医の評価を考慮してデータ収集シートに記録しました。

サイトカインアッセイ サイトカイン (IL-8、IL-1β、IL-6、IL-10、TNF e IL-12) の濃度は、インターロイキンの異なるエピトープに対する 2 つの異なるモノクローナル抗体、ビオチン化検出器を使用して、ELISA システム (Biosource) によって測定されました。抗体、共役ストレプトアビジン-HRP (SAV) バッファー、色素原基質、および停止液。 血漿サンプルと上清の凍結が解除されたら、すべての標準およびサンプルを標準希釈アッセイバッファーで希釈しました。 100μlの標準、サンプル、上清および対照を、二重試験によりコーティングされたマイクロタイタープレートに添加し、1時間インキュベートした。 ビオチン化検出抗体を緩衝液で希釈し、空の色原体を除いて各ウェルに50μl～100μlを加え、次いで37℃で1時間インキュベートした。 プレートは洗浄されました。バッファーで希釈した 100 μl の SAV を各ウェルに加え、さらに 45 分間インキュベートしました。 マイクロタイタープレートを再度洗浄した。 テトラメチルベンジジン基質を添加し（各ウェルに100μl）、暗所で室温でさらに15分間インキュベートした。 最後に、50 ～ 100 μl の停止液を使用しました。 30分後、自動マイクロプレートリーダーで490 nmでプレートを読み取った。

統計分析 連続変数は、分布 (平均 ± 標準偏差、中央値、およびパーセンタイル) に従って記述されました。 人口の人口統計学的特徴は、頻度のパーセンテージで表されました。 スチューデントの t 分布は、連続変数の二変量解析と、正規分布のパラメーターのグループ比較と、非正規分布のパラメーターのマンホイットニー U 検定に使用されました。 ウィルコクソン検定を使用して、各グループ内のフィブリノーゲン濃度の違いを分析しました。 二分変数は、期待値に応じて、X2 およびフィッシャーの正確確率検定を使用して検定されました。 相対リスク (RR) と 95% 信頼区間 (CI) が計算されました。 潜在的な交絡因子に対して調整された多変量解析が実行されます。 治療に必要な数の計算と治療意思の分析が行われます。 相対リスクと 95% の信頼区間が計算されます。 0.05 以下の値 p は有意と見なされます。 SPSS v.20.0 ソフトウェアがデータ分析に使用されます

倫理的考慮事項 研究は、研究委員会および地域の健康研究倫理 UMAE 心臓病病院国立医療センター Siglo XXI によって承認のために評価されます。 この研究は、ヘルシンキ宣言によって設定された基準、わが国の研究における一般的な健康法の規則、および調和に関する国際会議の優れた臨床実践に準拠しています。

この研究は最小限のリスク以上のものを考慮しており、その主な目的は、ST 上昇を伴う急性冠症候群患者における従来の抗虚血薬療法に対するベザフィブラートの相加効果を評価することです。

ベザフィブラートは、施設の基本リストにある薬であり、脂質異常症の患者、特に高トリグリセリド血症の患者の治療に使用されます。 研究中、担当医師が処方した標準治療に対する変更や介入はありませんでした。これは、ST 上昇を伴う急性冠症候群患者の治療に関する臨床診療ガイドラインに従って利点が証明されています。

ベルモント報告書の規定に従って、治療の安全性と有効性を評価するように設計されているため、これらの患者に使用される通常の治療法と組み合わせて実施できますが、正式な調査の対象となります。関係者を保護するための安全性と有効性を判断します。

一般的に報告されている有害事象は、まれで、一過性で、軽度から中等度のものです。 最も頻繁に報告された副作用は、食欲不振（約 1.8%）です。より少ない頻度で (ベザフィブラートを服用している患者 1,000 人に 1 人)、腹痛、吐き気、下痢、胃の膨満感、勃起不全、めまい、胃腸の問題、脱毛、頭痛、異常な臨床検査結果、アナフィラキシー反応、過敏反応、かゆみ、腎臓の問題、筋力低下を含む筋肉の問題、けいれん、痛みまたは圧痛、光線過敏性皮膚反応、皮膚の発疹または発疹、蕁麻疹。 その他のまれな副作用 (ベザフィブラートを服用している 10,000 人に 1 人以上) は、四肢の神経障害、膵炎、感覚異常です。 めまい、。 非常にまれに、ベザフィブラートを投与されている患者の 10,000 人に 1 人未満で、血液の問題、多形紅斑、胆石、肺の問題、横紋筋融解症、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死融解症、原因不明または皮膚や粘膜の容易な打撲が報告されています。

研究中、安静時の 12 誘導心電図、心エコー検査、X 線および臨床検査の従来の研究に加えて、患者は、フィブリノゲン、C 反応性タンパク質、および血清炎症誘発性サイトカインの連続測定のために静脈血サンプルを 5 で必要とします。無作為化後7日および30日。

選択基準を満たす患者が含まれます。 重篤な状態または血行動態代償不全の患者は含まれていませんでした。 すべての患者は、治療の潜在的なリスクと利点を説明した後、インフォームド コンセントに署名するよう求められました。 彼らは、研究への患者の参加、評価プロセス、実行されるモニタリング、および有害事象が発生した場合に実行されるアクションについて詳細に説明されました. 参加への招待状と署名入りの同意書は、担当医師とは別の医師から要求されます。 研究への参加は完全に自発的であり、そのように明示されている場合は、いつでも研究を取り下げることができることを患者に明確にします.心臓病。 対応する副作用の報告は、ファーマコ ビジランス委員会（病院委員会）、VENCER システム（有害事象、副作用および薬理学的相互作用の報告のための施設内システム）および COFEPRIS（つまり、国内委員会）。 副作用は、薬物の安全性を評価するための研究分析の一部です。 患者は、治療期間中に発生した副作用または有害事象をログに記録し、ベザフィブラートで治療されている6か月間、1日24時間医師に連絡するための電話番号と、研究の期間を記録する必要があります。 研究に関する質問があれば、患者は医師に連絡することもできます。

患者データは秘密厳守で取り扱われ、結果の配布および公開の際に患者を特定できる個人情報は使用されません。 すべての患者には、その後の評価で患者を識別するために、研究登録の時間に従ってシリアル番号が割り当てられます。

使用される薬剤は IMSS の基本リストの一部であるため、研究者間の利益相反はありません。