Bezafibrato per l'iperfibrinogenemia nell'infarto miocardico acuto (BEZAFIBRAMI)

Pazienti di età >18 anni che sono stati ricoverati presso l'Unità di Terapia Intensiva Cardiovascolare del Cardiology Hospital, National Medical Center, Century XXI (Città del Messico) e con diagnosi di sindrome coronarica acuta (SCA) con sopraslivellamento del tratto ST e iperfibrinogenemia entro 72 ore dall'insorgenza dei sintomi erano inclusi. L'infarto miocardico acuto (IMA) è stato diagnosticato quando sono stati trovati marcatori di necrosi miocardica elevati come CPK totale >150% del valore basale o troponina I ≥1 ng/ml più uno dei seguenti: dolore ischemico precordiale >30 min con/senza dispnea, diaforesi , nausea, vomito o sopraslivellamento del tratto ST >1 mm in due o più derivazioni contigue o blocco di branca sinistra, nuovo o presunto nuovo. L'iperfibrinogenemia è stata diagnosticata dopo che le concentrazioni di fibrinogeno hanno raggiunto >500 mg/dl a 72 ore di evoluzione. Tutti i pazienti hanno firmato un modulo di consenso informato per partecipare allo studio.

Pazienti con allergia nota al bezafibrato, precedenti trattamenti con fibrati, pazienti con shock cardiogeno, insufficienza epatica, insufficienza renale, storia di malattia neoplastica, malattia infiammatoria cronica o processo infettivo attivo, terapie antinfiammatorie o immunosoppressive, fibrinolisi con streptochinasi e pazienti con concentrazioni di trigliceridi > sono stati esclusi 150 mg/dl.

I pazienti sono stati classificati in due gruppi: gruppo I, pazienti che hanno ricevuto una dose di 400 mg di bezafibrato ogni 24 ore più la terapia anti-ischemica convenzionale; e gruppo II, pazienti che hanno ricevuto solo terapia anti-ischemica convenzionale. I pazienti sono stati assegnati a ciascun gruppo utilizzando tabelle di numeri casuali. La terapia anti-ischemica aggiuntiva convenzionale includeva doppia terapia antipiastrinica, antitrombotica, beta-bloccanti, statine, inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina e altri a seconda dei casi. L'ECG a dodici derivazioni è stato eseguito giornalmente e in caso di evento ischemico ricorrente. Sono stati effettuati anche test di laboratorio tra cui enzimi cardiaci, profilo lipidico e PCR.

Il nostro obiettivo era determinare se la terapia con bezafibrato combinata con la terapia anti-ischemica convenzionale riduce i livelli di fibrinogeno. Gli endpoint primari erano eventi ischemici ricorrenti come reinfarto o angina post-infartuale e insufficienza ventricolare sinistra. Gli endpoint secondari erano la morte, la necessità di rivascolarizzazione e gli endpoint clinici combinati che saranno presentati dopo la randomizzazione e prima della dimissione del paziente.

A tutti i pazienti sono stati prelevati campioni di sangue mediante venipuntura in un arto superiore (Vena basilica, cefalica o qualsiasi imposta): 4,5 ml di sangue, raccolti in una provetta vacutainer da 0,5 ml con tampone citrato di sodio (9: 1) 0129 M 3,8% (blu in alto), che viene utilizzato per determinare il tempo di coagulazione e il fibrinogeno; e altri 7 ml, che verranno raccolti in provette vacutainer asciutte (tappo rosso). I campioni saranno centrifugati a 2000 rpm per 10 min ed il siero ottenuto sarà suddiviso in aliquote di 200 ul da mantenere a -70°C per le successive determinazioni biochimiche. Questa procedura verrà eseguita al momento del ricovero presso l'Unità di Terapia Intensiva Cardiovascolare e nei giorni 5, 7 e 30 della sua randomizzazioneTutti i pazienti dopo la dimissione dall'ospedale, saranno citati telefonicamente a 30 giorni dopo la randomizzazione, per il prelievo di campioni di sangue, nonché per esami clinici valutazione. Determinazione del fibrinogeno Tutti i campioni di sangue venoso (4,5 ml) verranno prelevati da un arto superiore (vena basilica, vena cefalica o uno qualsiasi dei loro affluenti) e raccolti in una provetta Vacutainer (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ) con 0,5 ml di sodio tampone nitrato (9:1) 0,129 M 3,8% (parte superiore blu). Questa procedura è stata ripetuta alla dimissione o dopo 7 giorni quando il paziente è stato sottoposto a una lunga degenza ospedaliera. È stato utilizzato il kit PT-Fibrinogen HS Plus (Beckman Coulter, Brea, CA). Contiene tromboplastina di calcio ad alta sensibilità per determinare il tempo di protrombina e il fibrinogeno e per valutare la via estrinseca della coagulazione nel plasma umano citrato utilizzando un autoanalizzatore ACL-800 (Cobas, Roche Diagnostics, Indianapolis, IN) in cui i livelli di fibrinogeno sono determinati mediante turbidimetria. La correlazione della misura del test era r = 0,95. Le unità riportate per il fibrinogeno sono mg/dl e il controllo standard è 273 mg/dl con una linearità di 700 mg/dl.

c) Valutazione clinica Per la valutazione del follow-up clinico dopo la randomizzazione, la presenza di eventi cardiovascolari ricorrenti è considerata come endpoint secondario: eventi di ischemia ricorrente o presenza di angina, reinfarto o ischemia silente, necessità di procedure Rivascolarizzazione miocardica di emergenza ventricolare sinistra fallimento, shock e morte, indicando il tempo dalla randomizzazione alla presentazione dell'evento, i cambiamenti elettrocardiografici o biochimici che si verificano nel tempo. Sia durante la degenza, sia alla dimissione, i dati sono stati acquisiti sia direttamente dall'anamnesi, dall'esame obiettivo e di laboratorio, sia dalla cartella clinica, tenendo conto della valutazione del medico curante e registrati nella scheda di raccolta dati.

Saggio delle citochine La concentrazione delle citochine (IL-8, IL-1β, IL-6, IL-10, TNF e IL-12) è stata misurata mediante sistema ELISA (Biosource), con due diversi anticorpi monoclonali contro diversi epitopi di interleuchine, rivelatore biotinilato anticorpi, tampone coniugato streptavidina-HRP (SAV), substrato cromogeno e soluzione di arresto. Una volta che i campioni di plasma e i sopranatanti sono stati scongelati, tutti gli standard ei campioni sono stati diluiti con il tampone di analisi del diluitore standard. A 100 μl dello standard, dei campioni, dei supernatanti e dei controlli sono stati aggiunti a una micropiastra rivestita mediante test in duplicato e incubati per un'ora. Gli anticorpi rivelatori biotinilati sono stati diluiti in tampone e aggiunti da 50 μl a 100 μl in ciascun pozzetto, ad eccezione del cromogeno vuoto, quindi incubati per 1 ora a 37°C. I piatti venivano lavati; ad ogni pozzetto sono stati aggiunti 100 μl di SAV diluiti con tampone e incubati per altri 45 min. La micropiastra è stata nuovamente lavata. È stato aggiunto il substrato di tetrametilbenzidina (100 μl per pozzetto), incubato per altri 15 minuti al buio a temperatura ambiente. Infine sono stati utilizzati da 50 a 100 μl di soluzione di arresto. Le piastre sono state lette 30 minuti dopo, a 490 nm in un lettore automatico di micropiastre.

Analisi statistica Le variabili continue sono state descritte secondo la distribuzione (media ± deviazione standard, mediana e percentili). Le caratteristiche demografiche della popolazione sono state espresse in percentuale di frequenza. La distribuzione t di Student è stata utilizzata per l'analisi bivariata delle variabili continue e il confronto di gruppo per quei parametri con distribuzione normale e il test U di Mann-Whitney per quelli con distribuzione non normale. Il test di Wilcoxon è stato utilizzato per analizzare la differenza di concentrazione di fibrinogeno all'interno di ciascun gruppo. Le variabili dicotomiche sono state testate utilizzando X2 e il test esatto di Fisher in base ai valori attesi. Sono stati calcolati il ​​rischio relativo (RR) e gli intervalli di confidenza al 95% (CI). Verrà eseguita un'analisi multivariata aggiustata per potenziali fattori confondenti. Verranno eseguiti il ​​calcolo del numero necessario da trattare e l'analisi con intenzione di trattare. Verranno calcolati i rischi relativi e l'intervallo di confidenza del 95%. Il valore p, uguale o inferiore a 0,05, sarà considerato significativo. Il software SPSS v.20.0 verrà utilizzato per l'analisi dei dati

Considerazioni etiche Lo studio sarà valutato dal Comitato di ricerca e dall'etica della ricerca locale in salute UMAE Cardiology Hospital National Medical Center Siglo XXI, per l'approvazione. Lo studio è conforme agli standard fissati dalla Dichiarazione di Helsinki, alle norme del Diritto Sanitario Generale nella ricerca nel nostro Paese e alla Buona Pratica Clinica della Conferenza Internazionale sull'Armonizzazione.

Lo studio ha considerato un rischio più che minimo e il suo obiettivo principale è valutare l'effetto additivo del bezafibrato rispetto alla terapia farmacologica anti-ischemica convenzionale in pazienti con sindrome coronarica acuta con sopraslivellamento del tratto ST.

Il bezafibrato è un farmaco che si trova nell'elenco di base istituzionale, viene utilizzato per fornire un trattamento a pazienti con dislipidemia, in particolare nei pazienti con ipertrigliceridemia. Durante lo studio non sono state apportate modifiche o interventi rispetto al trattamento standard prescritto dal medico curante, che ha dimostrato benefici secondo le linee guida di pratica clinica per il trattamento di pazienti con sindrome coronarica acuta con sopraslivellamento del tratto ST.

In accordo con le disposizioni del Rapporto Belmont, può essere effettuato in concomitanza con le pratiche terapeutiche abituali utilizzate in questi pazienti, in quanto finalizzato a valutare la sicurezza e l'efficacia di una terapia, tuttavia sarà oggetto di indagine formale al fine per determinarne la sicurezza e l'efficacia per la protezione delle persone coinvolte.

Gli eventi avversi riportati in generale sono rari, transitori e di intensità da lieve a moderata. Le reazioni avverse riportate più frequentemente sono perdita di appetito (circa 1,8%); con minore frequenza (1 caso su 1.000 pazienti che assumono il bezafibrato) dolori addominali, nausea diarrea, distensione dello stomaco, disfunzione erettile, sensazione di capogiro, problemi gastrointestinali, perdita di capelli, mal di testa, risultati anormali degli esami di laboratorio, reazioni anafilattiche, reazioni di ipersensibilità, prurito, problemi renali, problemi muscolari inclusa debolezza muscolare, crampi, dolore o dolorabilità, reazione cutanea di fotosensibilità, eruzione cutanea o eruzioni cutanee, orticaria. Altri effetti indesiderati non comuni (più di 1 persona su 10.000 che assumono bezafibrato) sono neuropatia delle estremità, pancreatite, parestesie. vertigini,. Sono stati segnalati casi molto rari, meno di 1 su 10.000 pazienti trattati con bezafibrato, di problemi del sangue, eritema multiforme, calcoli biliari, problemi polmonari, rabdomiolisi, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, ecchimosi inspiegabile o facile della pelle o delle mucose.

Durante lo studio, i pazienti oltre agli studi convenzionali di elettrocardiogramma a 12 derivazioni a riposo, ecocardiografia, raggi X e test di laboratorio, necessitano di campioni di sangue venoso per misurazioni seriali di fibrinogeno, proteina C-reattiva e citochine proinfiammatorie sieriche, a 5, 7 e 30 giorni dopo la randomizzazione.

Saranno inclusi i pazienti che soddisfano i criteri di selezione. Nessun paziente è stato incluso in condizioni critiche o scompenso emodinamico. A tutti i pazienti è stato chiesto di firmare per il consenso informato dopo aver spiegato i potenziali rischi e benefici del trattamento. Sono stati spiegati nel dettaglio, quale sarà la partecipazione del paziente allo studio, i processi di valutazione e monitoraggio da eseguire, nonché le azioni da svolgere in caso di eventuali eventi avversi. L'invito a partecipare e la domanda di consenso firmata saranno richiesti da un medico diverso dal medico curante. Chiarirà al paziente che la sua partecipazione allo studio è completamente volontaria e, in tal caso, può ritirarsi dallo studio in qualsiasi momento Se il paziente ha un evento avverso da farmaco può essere indirizzato immediatamente al pronto soccorso dell'Ospedale UMAE Cardiologia. La corrispondente segnalazione di eventuali effetti collaterali sarà effettuata al comitato di farmacovigilanza (comitato ospedaliero), al sistema VENCER (Sistema istituzionale per la segnalazione di qualsiasi evento avverso, effetto collaterale e interazione farmacologica) e al COFEPRIS (ovvero il comitato nazionale). Gli effetti collaterali fanno parte dell'analisi dello studio per la valutazione della sicurezza del farmaco. Il paziente deve registrare in un registro qualsiasi evento collaterale o avverso verificatosi durante il periodo di trattamento e fornire un numero di telefono per contattare il medico 24 ore al giorno durante i sei mesi di trattamento con bezafibrato e la durata dello studio. Il paziente può anche contattare il medico in caso di domande riguardanti lo studio.

I dati dei pazienti saranno trattati in modo confidenziale e nessuna informazione personale che possa identificarli verrà utilizzata, in caso di distribuzione e pubblicazione dei risultati. Ad ogni paziente viene assegnato un numero di serie in base al momento dell'ingresso nello studio per identificarlo nelle valutazioni successive.

Poiché il farmaco utilizzato fa parte dell'elenco di base dell'IMSS, non ci sono conflitti di interesse tra i ricercatori.