Безафибрат при гиперфибриногенемии при остром инфаркте миокарда (BEZAFIBRAMI)

Пациенты старше 18 лет, госпитализированные в отделение интенсивной терапии сердечно-сосудистых заболеваний Кардиологической больницы Национального медицинского центра Century XXI (Мехико) с диагнозом острого коронарного синдрома (ОКС) с подъемом сегмента ST и гиперфибриногенемией в течение 72 часов после появления симптомов были включены. Острый инфаркт миокарда (ОИМ) был диагностирован при обнаружении высоких маркеров некроза миокарда, таких как общий уровень КФК >150% от базального значения или уровень тропонина I ≥1 нг/мл в сочетании с одним из следующих признаков: ишемическая прекардиальная боль >30 мин с одышкой или без нее, потоотделение , тошнота, рвота или элевация сегмента ST >1 мм в двух или более смежных отведениях или блокада левой ножки пучка Гиса, новая или предположительно новая. Гиперфибриногенемия была диагностирована после того, как концентрация фибриногена достигла >500 мг/дл за 72 часа эволюции. Все пациенты подписали форму информированного согласия на участие в исследовании.

Пациенты с известной аллергией на безафибраты, предшествующее лечение фибратами, пациенты с кардиогенным шоком, печеночной недостаточностью, почечной недостаточностью, наличием в анамнезе неопластических заболеваний, хронических воспалительных заболеваний или активного инфекционного процесса, противовоспалительная или иммуносупрессивная терапия, фибринолиз стрептокиназой и пациенты с концентрацией триглицеридов > 150 мг/дл были исключены.

Пациенты были разделены на две группы: группа I — пациенты, получавшие безафибрат в дозе 400 мг каждые 24 ч плюс традиционная антиишемическая терапия; группа II – пациенты, получавшие только традиционную антиишемическую терапию. Пациенты были распределены в каждую группу с помощью таблиц случайных чисел. Традиционная дополнительная антиишемическая терапия включала двойную антитромбоцитарную терапию, антитромботическую терапию, бета-блокаторы, статины, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и другие в каждом конкретном случае. ЭКГ в двенадцати отведениях выполняли ежедневно и при рецидивирующем ишемическом эпизоде. Также были проведены лабораторные тесты, включая сердечные ферменты, липидный профиль и СРБ.

Нашей целью было определить, снижает ли терапия безафибратом в сочетании с традиционной антиишемической терапией уровни фибриногена. Первичными конечными точками были повторные ишемические события, такие как повторный инфаркт или постинфарктная стенокардия и левожелудочковая недостаточность. Вторичными конечными точками были смерть, потребность в реваскуляризации и комбинированные клинические конечные точки, которые будут представлены после рандомизации и до выписки пациента.

Образцы крови брали у всех пациентов венепункции в верхней конечности (Vena basilica, головная или любая такса): 4,5 мл крови, собранной в пробирку-вакутейнер на 0,5 мл с цитратно-натриевым буфером (9:1) 0129 М 3,8% (синий сверху), по которому определяют время свертывания крови и фибриноген; и еще 7 мл, которые будут собираться в сухие пробирки вакутейнеры (красная крышка). Образцы будут центрифугированы при 2000 об/мин в течение 10 минут, а полученная сыворотка будет разделена на аликвоты по 200 мкл для хранения при -70°С для последующих биохимических определений. Эта процедура будет проводиться при поступлении в отделение интенсивной терапии сердечно-сосудистых заболеваний и на 5, 7 и 30 дни его рандомизации. Все пациенты после выписки из стационара будут вызваны по телефону через 30 дней после рандомизации для взятия образцов крови, а также оценка. Определение фибриногена Все образцы венозной крови (4,5 мл) будут взяты из верхней конечности (основная вена, головная вена или любой из их притоков) и собраны в пробирку Vacutainer (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ) с 0,5 мл натрия нитратный буфер (9:1) 0,129 М 3,8% (синяя вершина). Эту процедуру повторяли при выписке или через 7 дней, когда больной подвергался длительному пребыванию в стационаре. Использовали набор PT-Fibrinogen HS Plus (Beckman Coulter, Бреа, Калифорния). Он содержит высокочувствительный кальциевый тромбопластин для определения протромбинового времени и фибриногена, а также для оценки внешнего пути свертывания в цитратной плазме человека с использованием автоматического анализатора ACL-800 (Cobas, Roche Diagnostics, Индианаполис, Индиана), где уровни фибриногена определяются с помощью турбидиметрии. Корреляция тестовых показателей составила r = 0,95. Единицы, указанные для фибриногена, составляют мг/дл, а стандартный контроль составляет 273 мг/дл с линейностью 700 мг/дл.

в) Клиническая оценка Для последующей клинической оценки после рандомизации наличие повторных сердечно-сосудистых событий и рассматривается как вторичная конечная точка: события рецидивирующей ишемии либо наличие стенокардии, повторного инфаркта или немой ишемии, необходимость процедур Экстренная реваскуляризация миокарда левого желудочка недостаточности, шока и смерти с указанием времени от рандомизации до проявления события, электрокардиографических или биохимических изменений, происходящих во времени. Как во время пребывания в стационаре, так и при выписке данные получали либо непосредственно анамнезом, физикальным осмотром и лабораторными исследованиями, так и историей болезни с учетом оценки лечащего врача и заносили в лист сбора данных.

Анализ цитокинов Концентрацию цитокинов (ИЛ-8, ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-10, ФНО и ИЛ-12) измеряли с помощью системы ELISA (Biosource) с двумя разными моноклональными антителами против разных эпитопов интерлейкинов, биотинилированный детектор антитела, конъюгированный стрептавидин-HRP (SAV) буфер, хромогенный субстрат и стоп-раствор. После того как образцы плазмы и супернатанты были разморожены, все стандарты и образцы были разбавлены буфером для анализа стандартного разбавителя. По 100 мкл стандарта, образцов, супернатантов и контролей добавляли в планшет для микротитрования с покрытием путем повторного теста и инкубировали в течение часа. Биотинилированные детекторные антитела разводили в буфере и добавляли от 50 мкл до 100 мкл в каждую лунку, кроме пустого хромогена, затем инкубировали в течение 1 часа при 37°С. Тарелки были вымытые; в каждую лунку добавляли по 100 мкл ПАВ, разбавленного буфером, и инкубировали еще 45 мин. Планшет для микротитрования снова промывали. Добавляли тетраметилбензидиновый субстрат (по 100 мкл в каждую лунку), инкубировали еще 15 мин в темноте при комнатной температуре. Наконец, использовали от 50 до 100 мкл стоп-раствора. Планшеты считывали через 30 минут при длине волны 490 нм в автоматическом ридере для микропланшетов.

Статистический анализ Непрерывные переменные были описаны в соответствии с распределением (среднее ± стандартное отклонение, медиана и процентили). Демографические характеристики населения выражались в процентах частоты. Распределение Стьюдента использовалось для двумерного анализа непрерывных переменных и группового сравнения параметров с нормальным распределением, а критерий Манна-Уитни для параметров с ненормальным распределением. Критерий Вилкоксона использовали для анализа разницы концентрации фибриногена в каждой группе. Дихотомические переменные тестировались с использованием X2 и точного критерия Фишера в зависимости от ожидаемых значений. Рассчитывали относительный риск (ОР) и 95% доверительные интервалы (ДИ). Будет выполнен многофакторный анализ с поправкой на потенциальные факторы, вмешивающиеся в заблуждение. Будет выполнен расчет количества, необходимого для лечения, и анализ с целью лечения. Будут рассчитаны относительные риски и доверительный интервал 95%. Значение p, равное или меньшее 0,05, будет считаться значимым. Для анализа данных будет использоваться программное обеспечение SPSS v.20.0.

Этические соображения Исследование будет оцениваться Исследовательским комитетом и Местным комитетом по этике исследований в области здравоохранения Кардиологической больницы UMAE Национального медицинского центра Siglo XXI для утверждения. Исследование соответствует стандартам, установленным Хельсинкской декларацией, правилам Общего закона о здравоохранении в исследованиях в нашей стране и Надлежащей клинической практике Международной конференции по гармонизации.

В исследовании учитывался более чем минимальный риск, и его основной целью является оценка аддитивного эффекта безафибрата к традиционной антиишемической лекарственной терапии у пациентов с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST.

Безафибрат – препарат, входящий в базовый перечень учреждений, применяется для лечения больных с дислипидемией, в частности, у больных с гипертриглицеридемией. В ходе исследования не было изменений или вмешательств по сравнению со стандартным лечением, назначенным лечащим врачом, которое доказало свою пользу согласно Клиническим рекомендациям по лечению пациентов с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST.

В соответствии с положениями отчета Белмонта, может проводиться в сочетании с обычными терапевтическими методами, используемыми у этих пациентов, поскольку он предназначен для оценки безопасности и эффективности терапии, однако он будет подлежать официальному расследованию в целях определить его безопасность и эффективность для защиты вовлеченных лиц.

Нежелательные явления, о которых сообщалось, в целом редки, преходящи и имеют легкую или умеренную интенсивность. Наиболее часто сообщаемыми побочными реакциями являются потеря аппетита (около 1,8%); с меньшей частотой (1 случай на 1000 пациентов, принимающих безафибрат) боль в животе, тошнота, диарея, вздутие живота, эректильная дисфункция, головокружение, желудочно-кишечные расстройства, выпадение волос, головные боли, отклонения от нормы результатов лабораторных исследований, анафилактические реакции, реакции гиперчувствительности, зуд, проблемы с почками, проблемы с мышцами, включая мышечную слабость, судороги, боль или болезненность, кожная реакция фоточувствительности, кожная сыпь или сыпь, крапивница. Другими нечастыми побочными эффектами (более чем у 1 из 10 000 человек, принимающих безафибрат) являются невропатия конечностей, панкреатит, парестезии. головокружение,. Очень редко, менее чем у 1 из 10 000 пациентов, получающих безафибрат, сообщалось о проблемах с кровью, многоформной эритеме, камнях в желчном пузыре, проблемах с легкими, рабдомиолизе, синдроме Стивенса-Джонсона, токсическом эпидермальном некролизе, необъяснимых или легких кровоподтеках на коже или слизистых оболочках.

В ходе исследования больным, помимо общепринятых исследований электрокардиограммы в 12 отведениях в покое, эхокардиографии, рентгенографии и лабораторных исследований, необходимы образцы венозной крови для серийных измерений фибриногена, С-реактивного белка и сывороточных провоспалительных цитокинов, в 5, через 7 и 30 дней после рандомизации.

Пациенты, соответствующие критериям отбора, будут включены. Пациентов в критическом состоянии или гемодинамической декомпенсации не включали. Всем пациентам было предложено подписать информированное согласие после объяснения потенциальных рисков и преимуществ лечения. Им подробно объяснили, что это будет за участие пациента в исследовании, процессы оценки и мониторинга, которые необходимо выполнить, а также действия, которые необходимо предпринять в случае каких-либо нежелательных явлений. Приглашение к участию и подписанное заявление о согласии будут запрошены не лечащим врачом, а другим врачом. Он разъяснит пациенту, что его участие в исследовании является полностью добровольным и, если это так очевидно, он может выйти из исследования в любое время. Если у пациента возникает нежелательное лекарство, можно немедленно обратиться в отделение неотложной помощи больницы UMAE. Кардиология. Соответствующий отчет о любых побочных эффектах должен быть отправлен в комитет по фармаконадзору (госпитальный комитет), в систему VENCER (институциональная система отчетов о любых нежелательных явлениях, побочных эффектах и ​​фармакологических взаимодействиях) и в COFEPRIS (то есть национальный комитет). Побочные эффекты являются частью анализа исследования для оценки безопасности лекарств. Пациент должен записывать в журнал любые побочные или нежелательные явления, возникающие во время лечения, и ему должен быть предоставлен номер телефона для связи с врачом 24 часа в сутки в течение шести месяцев лечения безафибратом, а также продолжительность исследования. Пациент также может обратиться к врачу, если у него возникнут вопросы, касающиеся исследования.

Данные пациентов будут обрабатываться конфиденциально, и никакая личная информация, которая может их идентифицировать, не будет использоваться в случае распространения и публикации результатов. Каждому пациенту присваивается серийный номер в соответствии со временем записи в исследование, чтобы идентифицировать его при последующих оценках.

Поскольку используемый препарат входит в базовый список IMSS, у исследователей нет конфликта интересов.