Bezafibraatti hyperfibrinogenemialle akuutissa sydäninfarktissa (BEZAFIBRAMI)

Yli 18-vuotiaat potilaat, jotka vietiin Cardiologian sairaalan kardiovaskulaariseen tehohoitoyksikköön, National Medical Center, Century XXI (México City) ja joilla diagnosoitiin ST-segmentin nousu akuutti koronaarioireyhtymä (ACS) ja hyperfibrinogenemia 72 tunnin sisällä oireiden alkamisesta olivat mukana. Akuutti sydäninfarkti (AMI) diagnosoitiin, kun todettiin korkeita sydännekroosimarkkereita, kuten CPK kokonaisarvo > 150 % perusarvo tai troponiini I ≥1 ng/ml plus jokin seuraavista: iskeeminen sydänalustekipu > 30 min hengenahdistuksen kanssa/ilman, diaforeesi , pahoinvointi, oksentelu tai ST-segmentin nousu > 1 mm kahdessa tai useammassa vierekkäisessä johdossa tai vasemman nipun haarakatkos, uusi tai oletettu uutena. Hyperfibrinogenemia diagnosoitiin sen jälkeen, kun fibrinogeenipitoisuudet olivat yli 500 mg/dl 72 tunnin evoluution jälkeen. Kaikki potilaat allekirjoittivat tietoisen suostumuslomakkeen osallistuakseen tutkimukseen.

Potilaat, joilla on tunnettu betsafibraattiallergia, aiempia fibraattihoitoja, potilaat, joilla on kardiogeeninen sokki, maksan vajaatoiminta, munuaisten vajaatoiminta, aiemmin kasvainsairaus, krooninen tulehdussairaus tai aktiivinen infektioprosessi, anti-inflammatoriset tai immunosuppressiiviset hoidot, fibrinolyysi streptokinaasilla ja potilaat, joilla on triglyseridipitoisuudet > 150 mg/dl jätettiin pois.

Potilaat luokiteltiin kahteen ryhmään: ryhmä I, potilaat, jotka saivat 400 mg:n betsafibraattiannoksen 24 tunnin välein plus tavanomaista iskeemistä hoitoa; ja ryhmä II, potilaat, jotka saivat vain tavanomaista iskeemistä hoitoa. Potilaat jaettiin kuhunkin ryhmään satunnaislukutaulukoiden avulla. Perinteinen lisähoito anti-iskeemiseen hoitoon sisälsi kaksoisverihiutaleiden vastaisen hoidon, antitromboottisen hoidon, beetasalpaajat, statiinit, angiotensiiniä konvertoivan entsyymin estäjät ja muut kunkin tapauksen mukaan. 12-kytkentäinen EKG suoritettiin päivittäin ja toistuvan iskeemisen tapahtuman yhteydessä. Myös laboratoriokokeet suoritettiin, mukaan lukien sydänentsyymit, lipidiprofiili ja CRP.

Tavoitteenamme oli selvittää, alentaako betsafibraattihoito yhdistettynä tavanomaiseen iskeemiseen hoitoon fibrinogeenitasoja. Ensisijaiset päätetapahtumat olivat toistuva iskeeminen tapahtuma, kuten uusintainfarkti tai infarktin jälkeinen angina pectoris ja vasemman kammion vajaatoiminta. Toissijaisia ​​päätepisteitä olivat kuolema, revaskularisoinnin tarve ja yhdistetyt kliiniset päätetapahtumat, jotka esitetään satunnaistamisen jälkeen ja ennen potilaan kotiuttamista.

Kaikilta potilailta otettiin verinäytteitä laskimopunktiolla yläraajoista (Vena basilica, cephalic tai mikä tahansa vero): 4,5 ml verta kerättiin 0,5 ml:n putkivacutaineriin natriumsitraattipuskurilla (9:1) 0129 M 3,8 % (sininen) top), jota käytetään määrittämään hyytymisaika ja fibrinogeeni; ja vielä 7 ml, joka kerätään tyhjiöputkiin kuivana (punainen korkki). Näytteitä sentrifugoidaan nopeudella 2000 rpm 10 minuuttia ja saatu seerumi jaetaan 200 ul:n eriin säilytettäväksi -70 °C:ssa myöhempiä biokemiallisia määrityksiä varten. Tämä toimenpide suoritetaan kardiovaskulaarisen tehohoidon osastolle saapumisen yhteydessä ja sen satunnaistamisen päivinä 5, 7 ja 30 Kaikki potilaat sairaalasta kotiutumisen jälkeen kutsutaan puhelimitse 30 päivää satunnaistamisen jälkeen verinäytteiden ottoa sekä kliinisiä tutkimuksia varten. Fibrinogeenin määritys Kaikki laskimoverinäytteet (4,5 ml) otetaan yläraajoista (basilislaskimosta, päälaskimosta tai mistä tahansa niiden sivujoista) ja kerätään Vacutainer (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ) putkeen, jossa on 0,5 ml natriumia nitraattipuskuri (9:1) 0,129 M 3,8 % (sininen yläosa). Tämä toimenpide toistettiin kotiutuksen yhteydessä tai 7 päivän kuluttua, kun potilas oli pitkään sairaalassa. Käytettiin PT-Fibrinogen HS Plus -sarjaa (Beckman Coulter, Brea, CA). Tämä sisältää erittäin herkkää kalsiumtromboplastiinia protrombiiniajan ja fibrinogeenin määrittämiseksi ja ulkoisen hyytymisreitin arvioimiseksi sitroidussa ihmisen plasmassa käyttämällä auto-analysaattoria ACL-800 (Cobas, Roche Diagnostics, Indianapolis, IN), jossa fibrinogeenitasot määritetään turbidimetrialla. Testimitan korrelaatio oli r = 0,95. Fibrinogeenin raportoidut yksiköt ovat mg/dl ja standardikontrolli on 273 mg/dl lineaarisuuden ollessa 700 mg/dl.

c) Kliininen arviointi Kliiniseen seurantaan satunnaistamisen jälkeen toistuvien sydän- ja verisuonitapahtumien esiintyminen ja katsotaan toissijaisiksi päätepisteiksi: toistuvan iskemian tapahtumat joko angina pectoris, uusintainfarkti tai hiljainen iskemia, toimenpiteiden tarve Sydänlihaksen hätärevaskularisaatio vasemman kammion epäonnistuminen, sokki ja kuolema, jossa ilmoitetaan aika satunnaistamisesta tapahtuman esittämiseen, tapahtuvat elektrokardiografiset tai biokemialliset muutokset aika. Sekä sairaalahoidon aikana että kotiuttamisen yhteydessä tiedot saatiin joko suoraan anamneesilla, fyysisellä tutkimuksella ja laboratoriolla sekä kliinisellä tiedolla hoitavan lääkärin arvio huomioon ottaen ja kirjattiin tiedonkeruulomakkeeseen.

Sytokiinimääritys Sytokiinien (IL-8, IL-1β, IL-6, IL-10, TNF e IL-12) pitoisuus mitattiin ELISA-järjestelmällä (Biosource) kahdella eri monoklonaalisella vasta-aineella interleukiinien eri epitooppeja vastaan, biotinyloitu detektori vasta-aineet, konjugoitu Streptavidin-HRP (SAV) -puskuri, kromogeenisubstraatti ja lopetusliuos. Kun plasmanäytteet ja supernatantit oli pakastettu, kaikki standardi ja näytteet laimennettiin standardilla laimennusainemäärityspuskurilla. 100 µl standardia, näytteitä, supernatantteja ja kontrolleja lisättiin päällystetylle mikrotiitterilevylle kaksoistestillä ja inkuboitiin tunnin ajan. Biotinyloidut ilmaisinvasta-aineet laimennettiin puskuriin ja lisättiin 50 µl - 100 µl kuhunkin kuoppaan tyhjää kromogeenia lukuun ottamatta, ja inkuboitiin sitten 1 tunti 37 °C:ssa. Levyt pestiin; 100 μl SAV:ta laimennettuna puskurilla, lisättiin jokaiseen kuoppaan ja inkuboitiin vielä 45 minuuttia. Mikrotiitterilevy pestiin uudelleen. Tetrametyylibentsidiinisubstraattia lisättiin (100 μl kukin kuoppa), inkuboitiin vielä 15 minuuttia pimeässä huoneenlämpötilassa. Lopuksi käytettiin 50-100 μl pysäytysliuosta. Levyt luettiin 30 minuutin kuluttua 490 nm:ssä automaattisessa mikrolevylukijassa.

Tilastollinen analyysi Jatkuvat muuttujat kuvattiin jakautuman mukaan (keskiarvo ± keskihajonta, mediaani ja prosenttipisteet). Väestön demografiset ominaisuudet ilmaistiin frekvenssiprosentteina. Studentin t-jakaumaa käytettiin jatkuvien muuttujien kaksimuuttujaanalyysiin ja ryhmien vertailuun niille parametreille, joilla oli normaalijakauma, ja Mann-Whitneyn U-testiä niille, joilla oli ei-normaalijakauma. Wilcoxon-testiä käytettiin analysoimaan fibrinogeenikonsentraatioerot kunkin ryhmän sisällä. Dikotomiset muuttujat testattiin käyttämällä X2:ta ja Fisherin tarkkaa testiä odotetuista arvoista riippuen. Suhteellinen riski (RR) ja 95 %:n luottamusvälit (CI) laskettiin. Suoritetaan monimuuttuja-analyysi, joka on mukautettu mahdollisiin sekaannuksiin. Tehdään hoidettavan määrän laskeminen ja hoitoaikeen mukainen analyysi. Suhteelliset riskit ja 95 %:n luottamusväli lasketaan. Arvoa p, joka on yhtä suuri tai pienempi kuin 0,05, pidetään merkittävänä. Tietojen analysointiin käytetään SPSS v.20.0 -ohjelmistoa

Eettiset näkökohdat Tutkimuskomitea ja paikallinen terveystutkimuksen etiikka UMAE Cardiology Hospital National Medical Center Siglo XXI arvioivat tutkimuksen hyväksyntää varten. Tutkimus noudattaa Helsingin julistuksen asettamia standardeja, maamme tutkimuksen yleisen terveyslain sääntöjä ja kansainvälisen harmonisointikonferenssin Good Clinical Practice -käytäntöä.

Tutkimuksessa käsiteltiin enemmän kuin minimaalista riskiä, ​​ja sen päätavoitteena on arvioida betsafibraatin additiivista vaikutusta tavanomaiseen iskeemiseen lääkehoitoon potilailla, joilla on akuutti koronaarioireyhtymä, johon liittyy ST-segmentin nousu.

Bezafibraatti on lääke, joka on laitosten perusluettelossa, ja sitä käytetään dyslipidemiapotilaiden hoitoon, erityisesti potilailla, joilla on hypertriglyseridemia. Tutkimuksen aikana ei tapahtunut muutoksia tai interventioita hoitavan lääkärin määräämään tavanomaiseen hoitoon, joka on osoittanut Clinical Practice Guidelines -ohjeen mukaisia ​​etuja akuutin sepelvaltimotautipotilaiden, joilla on ST-segmentin nousu, hoidossa.

Belmontin raportin määräysten mukaisesti voidaan suorittaa näillä potilailla käytettävien tavanomaisten terapeuttisten käytäntöjen yhteydessä, koska se on suunniteltu arvioimaan hoidon turvallisuutta ja tehoa, mutta se on kuitenkin muodollisen tutkimuksen kohteena. määrittääkseen sen turvallisuuden ja tehokkuuden asianosaisten suojelemiseksi.

Raportoidut haittatapahtumat ovat yleensä harvinaisia, ohimeneviä ja voimakkuudeltaan lieviä tai kohtalaisia. Yleisimmin raportoidut haittavaikutukset ovat ruokahaluttomuus (noin 1,8 %); harvemmin (1 tapaus 1 000 betsafibraattia käyttävästä potilaasta) vatsakipu, pahoinvointi ripuli, vatsan turvotus, erektiohäiriöt, huimaus, ruoansulatuskanavan ongelmat, hiustenlähtö, päänsärky, epänormaalit laboratoriotutkimukset, anafylaktiset reaktiot, yliherkkyysreaktiot, kutina, munuaisongelmat, lihasongelmat mukaan lukien lihasheikkous, kouristukset, kipu tai arkuus, valoherkkyysreaktio, ihottuma tai ihottumat, nokkosihottuma. Muita harvinaisia ​​haittavaikutuksia (useammalla kuin yhdellä 10 000:sta betsafibraattia käyttävästä ihmisestä) ovat raajojen neuropatia, haimatulehdus, parestesiat. huimaus,. Erittäin harvoin, harvemmalla kuin yhdellä 10 000:sta betsafibraattia saaneesta potilaasta, on raportoitu veri-ongelmia, erythema multiformea, sappikivet, keuhko-ongelmia, rabdomyolyysiä, Stevens-Johnsonin oireyhtymää, toksista epidermaalista nekrolyysiä, selittämättömiä tai helppoja mustelmia iholle tai limakalvoille.

Tutkimuksen aikana potilaat tarvitsevat tavanomaisten 12-kytkentäisten levossa tehtyjen EKG-tutkimusten, kaikukardiografian, röntgen- ja laboratoriotutkimusten lisäksi laskimoverinäytteet fibrinogeenin, C-reaktiivisen proteiinin ja seerumin proinflammatoristen sytokiinien sarjamittauksiin 5, 7 ja 30 päivää satunnaistamisen jälkeen.

Potilaat, jotka täyttävät valintakriteerit, otetaan mukaan. Yksikään potilas ei ollut kriittisessä tilassa tai hemodynaamisessa dekompensaatiossa. Kaikkia potilaita pyydettiin allekirjoittamaan tietoinen suostumus sen jälkeen, kun hoidon mahdolliset riskit ja hyödyt oli selitetty. Heille kerrottiin yksityiskohtaisesti, mitä tulee olemaan potilaan osallistuminen tutkimukseen, suoritettavat arviointiprosessit ja seuranta sekä toimet mahdollisten haittatapahtumien sattuessa. Osallistumiskutsun ja allekirjoitetun suostumushakemuksen pyytää eri lääkäri kuin hoitava lääkäri. Se selventää potilaalle, että hänen osallistumisensa tutkimukseen on täysin vapaaehtoista ja jos on ilmeistä, hän voi vetäytyä tutkimuksesta milloin tahansa Jos potilaalla on haittavaikutus, voidaan ottaa yhteyttä välittömästi UMAE-sairaalan ensiapuosastoon Kardiologia. Vastaava raportti kaikista sivuvaikutuksista toimitetaan lääkevalvontakomitealle (sairaalakomitea), VENCER-järjestelmälle (instituutiojärjestelmä kaikista haittavaikutuksista, sivuvaikutuksista ja farmakologisista yhteisvaikutuksista raportoimiseksi) ja COFEPRIS-järjestölle (eli kansallinen komitea). Sivuvaikutukset ovat osa tutkimusanalyysiä lääketurvallisuuden arvioimiseksi. Potilaan on kirjattava lokiin kaikki hoidon aikana tapahtuneet sivutapahtumat tai haittatapahtumat ja annettava puhelinnumero, jolla hän voi ottaa yhteyttä lääkäriin 24 tuntia vuorokaudessa besafibraatilla hoidetun kuuden kuukauden ajan, sekä tutkimuksen kesto. Potilas voi myös ottaa yhteyttä lääkäriin, jos hänellä on kysyttävää tutkimuksesta.

Potilastietoja käsitellään luottamuksellisesti, eikä niitä käytetä tulosten jakelun ja julkaisemisen yhteydessä. Jokaiselle potilaalle annetaan sarjanumero tutkimukseen saapumisajankohdan mukaan, jotta hänet voidaan tunnistaa myöhemmissä arvioinneissa.

Koska käytetty lääke on osa IMSS:n peruslistaa, tutkijoiden välillä ei ole eturistiriitoja.