Bezafibrat für Hyperfibrinogenämie bei akutem Myokardinfarkt (BEZAFIBRAMI)

Patienten > 18 Jahre, die auf der kardiovaskulären Intensivstation des Cardiology Hospital, National Medical Center, Century XXI (Mexiko-Stadt) aufgenommen wurden und bei denen innerhalb von 72 Stunden nach Symptombeginn ST-Strecken-Hebung, akutes Koronarsyndrom (ACS) und Hyperfibrinogenämie diagnostiziert wurden waren enthalten. Akuter Myokardinfarkt (AMI) wurde diagnostiziert, wenn hohe Myokardnekrose-Marker gefunden wurden, wie z. B. CPK-Gesamt > 150 % Basalwert oder Troponin I ≥ 1 ng/ml plus einer der folgenden: ischämischer präkordialer Schmerz > 30 min mit/ohne Dyspnoe, Diaphorese , Übelkeit, Erbrechen oder ST-Strecken-Hebung > 1 mm in zwei oder mehr zusammenhängenden Ableitungen oder Linksschenkelblock, neu oder vermutlich neu. Hyperfibrinogenämie wurde diagnostiziert, nachdem Fibrinogenkonzentrationen > 500 mg/dl nach 72 Stunden Evolution erreicht hatten. Alle Patienten unterzeichneten eine Einwilligungserklärung zur Teilnahme an der Studie.

Patienten mit bekannter Bezafibrat-Allergie, frühere Fibratbehandlungen, Patienten mit kardiogenem Schock, Leberversagen, Nierenversagen, neoplastischen Erkrankungen in der Anamnese, chronisch entzündlichen Erkrankungen oder aktivem Infektionsprozess, entzündungshemmende oder immunsuppressive Therapien, Fibrinolyse mit Streptokinase und Patienten mit Triglyceridkonzentrationen > 150 mg/dl wurden ausgeschlossen.

Die Patienten wurden in zwei Gruppen eingeteilt: Gruppe I, Patienten, die alle 24 h eine Dosis von 400 mg Bezafibrat plus eine konventionelle antiischämische Therapie erhielten; und Gruppe II, Patienten, die nur eine herkömmliche antiischämische Therapie erhielten. Die Patienten wurden jeder Gruppe unter Verwendung von Zufallszahlentabellen zugeordnet. Herkömmliche adjunktive antiischämische Therapie umfasste eine duale Antiplättchentherapie, Antithrombotika, Betablocker, Statine, Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer und andere, je nach Fall. Ein Zwölf-Kanal-EKG wurde täglich und bei wiederkehrenden ischämischen Ereignissen durchgeführt. Es wurden auch Labortests durchgeführt, darunter Herzenzyme, Lipidprofil und CRP.

Unser Ziel war es festzustellen, ob eine Bezafibrat-Therapie in Kombination mit einer konventionellen antiischämischen Therapie die Fibrinogenspiegel senkt. Primäre Endpunkte waren rezidivierende ischämische Ereignisse wie Reinfarkt oder Post-Infarkt-Angina und linksventrikuläres Versagen. Sekundäre Endpunkte waren Tod, Notwendigkeit einer Revaskularisierung und kombinierte klinische Endpunkte, die nach der Randomisierung und vor der Entlassung des Patienten präsentiert werden.

Blutproben wurden bei allen Patienten durch Venenpunktion in einer oberen Extremität (Vena basilica, cephalica oder beliebige Steuer) entnommen: 4,5 ml Blut, gesammelt in einem 0,5-ml-Vacutainer-Röhrchen mit Natriumcitratpuffer (9:1) 0129 M 3,8 % (blau oben), die zur Bestimmung der Gerinnungszeit und des Fibrinogens verwendet wird; und weitere 7 ml, die trocken in Vacutainer-Röhrchen (roter Deckel) gesammelt werden. Die Proben werden 10 min lang bei 2000 U/min zentrifugiert und das erhaltene Serum wird in Aliquots von 200 ul aufgeteilt, um es für nachfolgende biochemische Bestimmungen bei -70ºC aufzubewahren. Dieses Verfahren wird bei der Aufnahme auf die kardiovaskuläre Intensivstation und an den Tagen 5, 7 und 30 ihrer Randomisierung durchgeführt. Alle Patienten nach der Entlassung aus dem Krankenhaus werden 30 Tage nach der Randomisierung telefonisch zur Entnahme von Blutproben sowie zur klinischen Untersuchung zitiert Auswertung. Fibrinogenbestimmung Alle venösen Blutproben (4,5 ml) werden aus einer oberen Extremität (Vena basilica, Vena cephalica oder einem ihrer Nebenflüsse) entnommen und in einem Vacutainer-Röhrchen (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ) mit 0,5 ml Natrium gesammelt Nitratpuffer (9:1) 0,129 M 3,8 % (blaue Spitze). Dieses Verfahren wurde bei der Entlassung oder nach 7 Tagen wiederholt, wenn der Patient einem langen Krankenhausaufenthalt ausgesetzt war. Es wurde ein PT-Fibrinogen HS Plus-Kit (Beckman Coulter, Brea, CA) verwendet. Dieses enthält hochempfindliches Calciumthromboplastin zur Bestimmung der Prothrombinzeit und des Fibrinogens und zur Bewertung des extrinsischen Gerinnungswegs in citriertem Humanplasma unter Verwendung eines Autoanalysegeräts ACL-800 (Cobas, Roche Diagnostics, Indianapolis, IN), bei dem die Fibrinogenspiegel durch Turbidimetrie bestimmt werden. Die Testmaßkorrelation betrug r = 0,95. Die für Fibrinogen angegebenen Einheiten sind mg/dl und die Standardkontrolle ist 273 mg/dl mit einer Linearität von 700 mg/dl.

c) Klinische Bewertung Für die klinische Follow-up-Bewertung nach der Randomisierung wird das Vorhandensein von wiederkehrenden kardiovaskulären Ereignissen und als sekundäre Endpunkte betrachtet: Ereignisse von wiederkehrender Ischämie, entweder das Vorhandensein von Angina pectoris, Reinfarkt oder stumme Ischämie, Notwendigkeit von Eingriffen Notfall-Myokardrevaskularisation linksventrikulär Versagen, Schock und Tod, Angabe der Zeit von der Randomisierung bis zum Auftreten des Ereignisses, elektrokardiographische oder biochemische Veränderungen, die zeitlich auftreten. Sowohl während des Krankenhausaufenthaltes als auch bei der Entlassung wurden die Daten entweder direkt durch Anamnese, körperliche Untersuchung und Labor sowie die Krankenakte unter Berücksichtigung der Einschätzung des behandelnden Arztes erhoben und im Erhebungsbogen festgehalten.

Zytokin-Assay Die Konzentration von Zytokinen (IL-8, IL-1β, IL-6, IL-10, TNF und IL-12) wurde mit einem ELISA-System (Biosource) mit zwei verschiedenen monoklonalen Antikörpern gegen verschiedene Epitope von Interleukinen und einem biotinylierten Detektor gemessen Antikörper, konjugierter Streptavidin-HRP (SAV)-Puffer, Chromogensubstrat und Stopplösung. Sobald die Plasmaproben und die Überstände aufgetaut waren, wurden alle Standards und Proben mit dem Standardverdünner-Assay-Puffer verdünnt. 100 μl des Standards, Proben, Überstände und Kontrollen wurden auf eine beschichtete Mikrotiterplatte im Doppeltest gegeben und eine Stunde lang inkubiert. Die biotinylierten Detektor-Antikörper wurden in Puffer verdünnt und 50 μl bis 100 μl in jede Vertiefung gegeben, mit Ausnahme des leeren Chromogens, dann 1 Stunde bei 37°C inkubiert. Die Teller wurden gewaschen; 100 &mgr;l SAV, verdünnt mit Puffer, wurden zu jeder Vertiefung gegeben und für weitere 45 min inkubiert. Die Mikrotiterplatte wurde erneut gewaschen. Tetramethylbenzidin-Substrat wurde zugegeben (100 &mgr;l in jede Vertiefung), weitere 15 min im Dunkeln bei Raumtemperatur inkubiert. Schließlich wurden 50 bis 100 μl Stopplösung verwendet. Die Platten wurden 30 Minuten später bei 490 nm in einem automatisierten Mikroplatten-Lesegerät gelesen.

Statistische Analyse Kontinuierliche Variablen wurden nach Verteilung beschrieben (Mittelwert ± Standardabweichung, Median und Perzentile). Die demografischen Merkmale der Bevölkerung wurden in Häufigkeitsprozentsätzen ausgedrückt. Die Student-t-Verteilung wurde für die bivariate Analyse der kontinuierlichen Variablen und den Gruppenvergleich für die Parameter mit Normalverteilung und den Mann-Whitney-U-Test für die Parameter mit Nicht-Normalverteilung verwendet. Der Wilcoxon-Test wurde verwendet, um den Fibrinogenkonzentrationsunterschied innerhalb jeder Gruppe zu analysieren. Dichotome Variablen wurden in Abhängigkeit von den erwarteten Werten unter Verwendung von X2 und dem exakten Test von Fisher getestet. Relatives Risiko (RR) und 95 % Konfidenzintervall (KI) wurden berechnet. Es wird eine multivariate Analyse durchgeführt, die um potenzielle Confounder bereinigt ist. Es erfolgt die Berechnung der Anzahl Need to Treat und die Analyse mit Intention-to-Treat. Relative Risiken und ein Konfidenzintervall von 95 % werden berechnet. Der Wert p gleich oder kleiner als 0,05 wird als signifikant betrachtet. SPSS v.20.0-Software wird für die Datenanalyse verwendet

Ethische Erwägungen Die Studie wird vom Forschungsausschuss und von Local Research Ethics in Health des UMAE Cardiology Hospital National Medical Center Siglo XXI zur Genehmigung bewertet. Die Studie entspricht den Standards der Deklaration von Helsinki, den Regeln des Allgemeinen Gesundheitsgesetzes in der Forschung unseres Landes und der Good Clinical Practice der International Conference on Harmonisation.

Die Studie betrachtete ein mehr als minimales Risiko und ihr Hauptziel ist die Bewertung der additiven Wirkung von Bezafibrat zur konventionellen antiischämischen Arzneimitteltherapie bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom mit ST-Strecken-Hebung.

Bezafibrat ist ein Medikament, das auf der institutionellen Grundliste steht und zur Behandlung von Patienten mit Dyslipidämie, insbesondere bei Patienten mit Hypertriglyceridämie, eingesetzt wird. Während der Studie gab es keine Änderungen oder Eingriffe gegenüber der vom behandelnden Arzt verordneten Standardbehandlung, die gemäß den Clinical Practice Guidelines für die Behandlung von Patienten mit akutem Koronarsyndrom mit ST-Strecken-Hebung einen nachgewiesenen Nutzen hat.

Kann in Übereinstimmung mit den Bestimmungen des Belmont-Berichts in Verbindung mit den üblichen therapeutischen Praktiken durchgeführt werden, die bei diesen Patienten angewendet werden, da es darauf ausgelegt ist, die Sicherheit und Wirksamkeit einer Therapie zu bewerten, wird jedoch in der Reihenfolge einer formellen Untersuchung unterzogen ihre Sicherheit und Wirksamkeit zum Schutz der Beteiligten zu ermitteln.

Die berichteten Nebenwirkungen sind im Allgemeinen selten, vorübergehend und von leichter bis mäßiger Intensität. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Appetitlosigkeit (etwa 1,8 %); mit geringerer Häufigkeit (1 Fall von 1.000 Patienten, die Bezafibrat einnehmen) Bauchschmerzen, Übelkeit, Durchfall, aufgeblähter Magen, erektile Dysfunktion, Schwindelgefühl, Magen-Darm-Probleme, Haarausfall, Kopfschmerzen, abnormale Laborwerte, anaphylaktische Reaktionen, Überempfindlichkeitsreaktionen, Juckreiz, Nierenprobleme, Muskelprobleme einschließlich Muskelschwäche, Krämpfe, Schmerzen oder Empfindlichkeit, Lichtempfindlichkeit der Hautreaktion, Hautausschlag oder Hautausschläge, Nesselsucht. Andere gelegentliche Nebenwirkungen (bei mehr als 1 von 10.000 Personen, die Bezafibrat einnehmen) sind Neuropathie der Extremitäten, Pankreatitis, Parästhesien. Schwindel,. Sehr selten, weniger als 1 von 10.000 Patienten, die Bezafibrat erhielten, wurde über Blutprobleme, Erythema multiforme, Gallensteine, Lungenprobleme, Rhabdomyolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, ungeklärte oder leichte Blutergüsse der Haut oder Schleimhäute berichtet.

Während der Studie benötigen die Patienten zusätzlich zu den konventionellen Studien mit 12-Kanal-Elektrokardiogramm im Ruhezustand, Echokardiographie, Röntgenstrahlen und Labortests die venösen Blutproben für Reihenmessungen von Fibrinogen, C-reaktivem Protein und entzündungsfördernden Zytokinen im Serum, bei 5, 7 und 30 Tage nach Randomisierung.

Patienten, die die Auswahlkriterien erfüllen, werden aufgenommen. Es wurden keine Patienten mit kritischem Zustand oder hämodynamischer Dekompensation eingeschlossen. Alle Patienten wurden gebeten, nach Aufklärung über potenzielle Risiken und Vorteile der Behandlung eine Einverständniserklärung zu unterschreiben. Ihnen wurde ausführlich erklärt, was die Patiententeilnahme an der Studie, die durchzuführenden Bewertungsprozesse und Überwachungen sowie die durchzuführenden Maßnahmen im Falle von unerwünschten Ereignissen sein werden. Die Einladung zur Teilnahme und der unterschriebene Einwilligungsantrag werden von einem anderen Arzt als dem behandelnden Arzt angefordert. Es wird dem Patienten klarstellen, dass seine Teilnahme an der Studie völlig freiwillig ist und er, falls dies offensichtlich ist, jederzeit aus der Studie austreten kann. Wenn der Patient ein unerwünschtes Arzneimittelereignis hat, kann es sofort in der Notaufnahme des Krankenhauses UMAE behandelt werden Kardiologie. Die entsprechende Meldung von Nebenwirkungen erfolgt an den Ausschuss für Pharmakovigilanz (Krankenhausausschuss), das VENCER-System (Institutionelles System für Berichte über unerwünschte Ereignisse, Nebenwirkungen und pharmakologische Wechselwirkungen) und an das COFEPRIS (d Landeskomitee). Die Nebenwirkungen sind Teil der Studienauswertung zur Bewertung der Arzneimittelsicherheit. Der Patient muss alle Nebenwirkungen oder unerwünschten Ereignisse, die während der Behandlungszeit auftreten, in einem Protokoll aufzeichnen und ihm eine Telefonnummer geben, unter der er während der sechs Monate, die er mit Bezafibrat behandelt wird, rund um die Uhr mit dem Arzt in Kontakt treten kann, sowie die Dauer der Studie. Der Patient kann sich auch an den Arzt wenden, wenn er Fragen zur Studie hat.

Die Patientendaten werden vertraulich behandelt und es werden keine persönlichen Informationen verwendet, die sie identifizieren könnten, im Falle der Weitergabe und Veröffentlichung von Ergebnissen. Jedem Patienten wird entsprechend dem Zeitpunkt des Studieneintritts eine fortlaufende Nummer zugeordnet, um ihn bei späteren Auswertungen identifizieren zu können.

Da das verwendete Medikament Teil der Basisliste des IMSS ist, gibt es keine Interessenkonflikte unter den Forschern.