Bezafibrate for hyperfibrinogenemi ved akutt hjerteinfarkt (BEZAFIBRAMI)

Pasienter >18 år som ble innlagt på Cardiovascular Intensive Care Unit ved Cardiology Hospital, National Medical Center, Century XXI (Mexico City) og diagnostisert med ST-segment elevasjon Akutt koronarsyndrom (ACS) og hyperfibrinogenemi innen 72 timer etter symptomdebut ble inkludert. Akutt hjerteinfarkt (AMI) ble diagnostisert når det ble funnet høye myokardnekrosemarkører som CPK total >150 % basalverdi eller troponin I ≥1 ng/ml pluss en av følgende: iskemisk prekordiale smerte >30 min med/uten dyspné, diaforese , kvalme, oppkast eller ST-segmentheving >1 mm i to eller flere sammenhengende ledninger eller venstre grenblokk, ny eller antatt ny. Hyperfibrinogenemi ble diagnostisert etter at fibrinogenkonsentrasjoner nådde >500 mg/dl etter 72 timers utvikling. Alle pasienter signerte et informert samtykkeskjema for å delta i studien.

Pasienter med kjent bezafibratallergi, tidligere fibratbehandlinger, pasienter med kardiogent sjokk, leversvikt, nyresvikt, historie med neoplastisk sykdom, kronisk inflammatorisk sykdom eller aktiv infeksjonsprosess, antiinflammatoriske eller immunsuppressive terapier, fibrinolyse med streptokinase og pasienter med triglyseridkonsentrasjoner > 150 mg/dl ble ekskludert.

Pasientene ble klassifisert i to grupper: gruppe I, pasienter som fikk en dose på 400 mg bezafibrat hver 24. time pluss konvensjonell anti-iskemisk terapi; og gruppe II, pasienter som kun mottok konvensjonell anti-iskemisk terapi. Pasienter ble tildelt hver gruppe ved å bruke tilfeldige talltabeller. Konvensjonell tilleggsbehandling med anti-iskemisk terapi inkluderte dobbel blodplatehemmende terapi, antitrombotika, betablokkere, statiner, angiotensinkonverterende enzymhemmere og andre i hvert enkelt tilfelle. Tolv-avlednings-EKG ble utført daglig og under tilbakevendende iskemisk hendelse. Det ble også utført laboratorietester inkludert hjerteenzymer, lipidprofil og CRP.

Målet vårt var å finne ut om bezafibratbehandling kombinert med konvensjonell anti-iskemisk terapi reduserer fibrinogennivået. Primære endepunkter var tilbakevendende iskemisk hendelse som reinfarkt eller post-infarkt angina og venstre ventrikkelsvikt. Sekundære endepunkter var død, behov for revaskularisering og kombinerte kliniske endepunkter som vil bli presentert etter randomisering og før utskrivning av pasient.

Blodprøver ble tatt hos alle pasienter ved venepunktur i en øvre ekstremitet (Vena basilica, cephalic eller hvilken som helst skatt): 4,5 ml blod, samlet i en 0,5 ml tubevakutainer med natriumcitratbuffer (9:1) 0129 M 3,8 % (blått) topp), som brukes til å bestemme koagulasjonstiden og fibrinogen; og ytterligere 7 ml, som samles opp i vacutainerrør tørre (rød hette). Prøvene vil bli sentrifugert ved 2000 rpm i 10 minutter, og serumet som oppnås vil bli delt i alikvoter på 200 ul for å holde ved -70 ° C for påfølgende biokjemiske bestemmelser. Denne prosedyren vil bli utført ved innleggelse til hjerte- og karintensivavdelingen og på dag 5, 7 og 30 av randomiseringen. Alle pasienter etter utskrivning fra sykehus vil bli opplyst på telefon 30 dager etter randomisering, for å ta blodprøver, samt for kliniske evaluation.Fibrinogen Bestemmelse Alle venøse blodprøver (4,5 ml) vil bli tatt fra en øvre lem (basilic vene, cephalic vene eller noen av deres sideelver) og samlet i et Vacutainer (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ) rør med 0,5 ml natrium nitratbuffer (9:1) 0,129 M 3,8 % (blå topp). Denne prosedyren ble gjentatt ved utskrivning eller etter 7 dager når pasienten ble utsatt for et lengre sykehusopphold. PT-Fibrinogen HS Plus-sett (Beckman Coulter, Brea, CA) ble brukt. Denne inneholder høysensitiv kalsiumtromboplastin for å bestemme protrombintid og fibrinogen og for å evaluere ytre koagulasjonsvei i sitrert humant plasma ved bruk av en autoanalysator ACL-800 (Cobas, Roche Diagnostics, Indianapolis, IN) hvor fibrinogennivåer bestemmes gjennom turbidimetri. Testmålskorrelasjonen var r = 0,95. Enheter rapportert for fibrinogen er mg/dl og standardkontrollen er 273 mg/dl med en linearitet på 700 mg/dl.

c) Klinisk evaluering For klinisk oppfølgingsevaluering etter randomisering, tilstedeværelsen av tilbakevendende kardiovaskulære hendelser og anses som sekundære endepunkter: hendelser med tilbakevendende iskemi enten tilstedeværelse av angina, reinfarkt eller stille iskemi, behov for prosedyrer Nødmyokardrevaskularisering venstre ventrikkel svikt, sjokk og død, med angivelse av tiden fra randomisering til presentasjon av hendelsen, elektrokardiografiske eller biokjemiske endringer som inntreffer tid. Både under sykehusoppholdet, som ved utskrivelsen, ble data innhentet enten direkte ved anamnese, fysisk undersøkelse og laboratorium, og den kliniske journalen, tatt i betraktning behandlende leges vurdering og registrert i datainnsamlingsarket.

Cytokinanalyse Konsentrasjon av cytokiner (IL-8, IL-1β, IL-6, IL-10, TNF og IL-12) ble målt med ELISA-system (Biosource), med to forskjellige monoklonale antistoffer mot forskjellige epitoper av interleukiner, biotinylert detektor antistoffer, konjugert Streptavidin-HRP (SAV) buffer, kromogensubstrat og stoppløsning. Så snart plasmaprøvene og supernatantene var fryst opp, ble alle standarden og prøvene fortynnet med standard fortynningsanalysebuffer. 100 μl av standarden, prøver, supernatanter og kontroller ble tilsatt til en belagt mikrotiterplate ved duplikattest og inkubert i en time. De biotinylerte detektorantistoffene ble fortynnet i buffer og tilsatt 50 μl til 100 μl til hver brønn, unntatt det tomme kromogenet, og deretter inkubert i 1 time ved 37 °C. Tallerkener ble vasket; en 100 μl SAV fortynnet med buffer, ble tilsatt hver brønn og inkubert i andre 45 min. Mikrotiterplaten ble vasket igjen. Tetrametylbenzidinsubstrat ble tilsatt (100 μl hver brønn), inkubert i 15 minutter til i mørke ved romtemperatur. Til slutt ble det brukt 50 til 100 μl stoppløsning. Platene ble lest 30 minutter etter, ved 490 nm i en automatisert mikroplateleser.

Statistisk analyse Kontinuerlige variabler ble beskrevet etter fordeling (gjennomsnitt ± standardavvik, median og persentiler). Demografiske kjennetegn ved befolkningen ble uttrykt i frekvensprosent. Student t-fordeling ble brukt for bivariat analyse av kontinuerlige variabler og gruppesammenligning for de parametrene med normalfordeling og Mann-Whitney U-test for de med ikke-normalfordeling. Wilcoxon-testen ble brukt til å analysere fibrinogenkonsentrasjonsforskjellen innen hver gruppe. Dikotome variabler ble testet ved bruk av X2 og Fishers eksakte test avhengig av forventede verdier. Relativ risiko (RR) og 95 % konfidensintervall (CI) ble beregnet. Multivariat analyse justert for potensielle confounders vil bli utført. Beregning av antall nødvendig for å behandle og analysen med intensjon om å behandle vil bli gjort. Relativ risiko og et konfidensintervall på 95 % vil bli beregnet. Verdien p, lik eller mindre til 0,05, vil bli vurdert som signifikant. SPSS v.20.0 programvare vil bli brukt til dataanalyse

Etiske vurderinger Studien vil bli evaluert av forskningskomiteen og lokal forskningsetikk i helse UMAE Cardiology Hospital National Medical Center Siglo XXI, for godkjenning. Studien er i samsvar med standardene fastsatt av Helsinki-erklæringen, reglene i den generelle helseloven i forskning i vårt land og god klinisk praksis fra den internasjonale konferansen om harmonisering.

Studien vurderte mer enn minimal risiko og hovedmålet er å evaluere den additive effekten av bezafibrat til konvensjonell anti-iskemisk medikamentbehandling hos pasienter med akutt koronarsyndrom med ST-segmentheving.

Bezafibrate er et legemiddel som er på den institusjonelle basislisten, som brukes til å gi behandling for pasienter med dyslipidemi, spesielt hos pasienter med hypertriglyseridemi. Under studien var det ingen endringer eller intervensjoner mot standardbehandlingen foreskrevet av behandlende lege, som har påvist fordeler i henhold til Clinical Practice Guidelines for behandling av pasienter med akutt koronarsyndrom med ST-segmentheving.

I samsvar med bestemmelsene i Belmont-rapporten, kan den utføres i forbindelse med den vanlige terapeutiske praksisen som brukes hos disse pasientene, siden den er utformet for å vurdere sikkerheten og effekten av en terapi, men den vil bli gjenstand for formell undersøkelse for å for å bestemme dens sikkerhet og effektivitet for beskyttelse av de involverte.

Bivirkninger rapportert generelt er sjeldne, forbigående og mild til moderat intensitet. De hyppigst rapporterte bivirkningene er tap av appetitt (ca. 1,8 %); med mindre hyppighet (1 tilfelle av 1 000 pasienter som tar bezafibrat) magesmerter, kvalme diaré, utspiling av magen, erektil dysfunksjon, svimmelhet, gastrointestinale problemer, hårtap, hodepine, unormale laboratorietestresultater, anafylaktiske reaksjoner, overfølsomhetsreaksjoner, kløe, nyreproblemer, muskelproblemer inkludert muskelsvakhet, kramper, smerte eller ømhet, lysfølsom hudreaksjon, hudutslett eller utslett, urticaria. Andre uvanlige bivirkninger (mer enn 1 av 10 000 personer som tar bezafibrat) er nevropati i ekstremitetene, pankreatitt, parestesi. svimmelhet,. Det er rapportert svært sjeldne, færre enn 1 av 10 000 pasienter som får bezafibrat, av blodproblemer, erythema multiforme, gallestein, lungeproblemer, rabdomyolyse, Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse, uforklarlige eller lett blåmerker i hud eller slimhinner.

I løpet av studien trenger pasienter i tillegg til konvensjonelle studier av 12-avlednings elektrokardiogram i hvile, ekkokardiografi, røntgen og laboratorietester, venøse blodprøver for seriemålinger av fibrinogen, C-reaktivt protein og serum proinflammatoriske cytokiner, ved 5. 7 og 30 dager etter randomisering.

Pasienter som oppfyller utvalgskriteriene vil bli inkludert. Ingen pasienter ble inkludert i kritisk tilstand eller hemodynamisk dekompensasjon. Alle pasienter ble bedt om å signere for informert samtykke etter å ha forklart potensielle risikoer og fordeler ved behandling. De ble forklart i detalj, hva det vil være pasientdeltakelse i studien, vurderingsprosesser og overvåking som skal utføres, samt handlingene som skal utføres i tilfelle uønskede hendelser. Invitasjon til å delta og signert samtykkesøknad vil bli bedt om av en annen lege enn behandlende lege. Det vil gjøre pasienten en klargjøring om at deres deltakelse i studien er helt frivillig, og hvis det er åpenbart, kan de trekke seg fra studien når som helst. Kardiologi. Den tilsvarende rapporten om eventuelle bivirkninger skal sendes til legemiddelovervåkingskomiteen (sykehuskomiteen), VENCER-systemet (institusjonelt system for rapportering av alle bivirkninger, bivirkninger og farmakologiske interaksjoner) og til COFEPRIS (det vil si nasjonal komité). Bivirkningene er en del av studieanalysen for evaluering av legemiddelsikkerhet. Pasienten skal registrere i en logg alle bivirkninger eller uønskede hendelser som oppstår i løpet av behandlingstiden og gis et telefonnummer for å kontakte legen 24 timer i døgnet i løpet av de seks månedene som behandles med bezafibrat, og varigheten av studien. Pasienten kan også kontakte legen hvis noen spørsmål angående studien.

Pasientdataene vil bli behandlet konfidensielt og ingen personlig informasjon som kan identifisere dem vil bli brukt, i tilfelle distribusjon og publisering av resultater. Hver pasient blir tildelt et serienummer i henhold til tidspunktet for studieoppføringen for å identifisere ham i påfølgende evalueringer.

Fordi stoffet som brukes er en del av basislisten til IMSS, er det ingen interessekonflikter blant forskere.