Bezafibraat voor hyperfibrinogenemie bij acuut myocardinfarct (BEZAFIBRAMI)

Patiënten >18 jaar die werden opgenomen op de Cardiovasculaire Intensive Care van het Cardiology Hospital, National Medical Center, Century XXI (Mexico City) en gediagnosticeerd met ST-segmentstijging Acuut Coronair Syndroom (ACS) en hyperfibrinogenemie binnen 72 uur na aanvang van de symptomen waren inbegrepen. Acuut myocardinfarct (AMI) werd gediagnosticeerd wanneer hoge myocardnecrosemarkers werden gevonden, zoals CPK totaal >150% basale waarde of troponine I ≥1 ng/ml plus een van de volgende: ischemische precordiale pijn >30 min met/zonder dyspnoe, diaforese , misselijkheid, braken of ST-segmentelevatie >1 mm in twee of meer aaneengesloten afleidingen of linkerbundeltakblok, nieuw of vermoedelijk nieuw. Hyperfibrinogenemie werd gediagnosticeerd nadat fibrinogeenconcentraties >500 mg/dl bereikten na 72 uur evolutie. Alle patiënten tekenden een toestemmingsformulier om deel te nemen aan het onderzoek.

Patiënten met een bekende allergie voor bezafibraat, eerdere behandelingen met fibraat, patiënten met cardiogene shock, leverfalen, nierfalen, voorgeschiedenis van neoplastische ziekte, chronische ontstekingsziekte of actief infectieus proces, ontstekingsremmende of immunosuppressieve therapieën, fibrinolyse met streptokinase en patiënten met triglycerideconcentraties > 150 mg/dl werden uitgesloten.

Patiënten werden ingedeeld in twee groepen: groep I, patiënten die elke 24 uur een dosis van 400 mg bezafibraat kregen plus conventionele anti-ischemische therapie; en groep II, patiënten die alleen conventionele anti-ischemische therapie kregen. Patiënten werden aan elke groep toegewezen met behulp van tabellen met willekeurige getallen. Conventionele aanvullende anti-ischemische therapie omvatte dubbele plaatjesaggregatieremmers, antitrombotica, bètablokkers, statines, angiotensine-converterend-enzymremmers en andere afhankelijk van elk geval. Twaalf-afleidingen ECG werd dagelijks uitgevoerd en onder terugkerende ischemische gebeurtenis. Er werden ook laboratoriumtesten uitgevoerd, waaronder cardiale enzymen, lipidenprofiel en CRP.

Ons doel was om te bepalen of bezafibraattherapie in combinatie met conventionele anti-ischemische therapie de fibrinogeenspiegels verlaagt. Primaire eindpunten waren terugkerende ischemische gebeurtenissen zoals opnieuw infarct of angina pectoris na een infarct en linkerventrikelfalen. Secundaire eindpunten waren overlijden, behoefte aan revascularisatie en gecombineerde klinische eindpunten die zullen worden gepresenteerd na randomisatie en vóór ontslag van de patiënt.

Bij alle patiënten werden bloedmonsters genomen door venapunctie in een bovenste extremiteit (Vena basilica, cephalic of welke belasting dan ook): 4,5 ml bloed, verzameld in een vacutainerbuis van 0,5 ml met natriumcitraatbuffer (9: 1) 0129 M 3,8% (blauw top), die wordt gebruikt om de stollingstijd en fibrinogeen te bepalen; en nog eens 7 ml, die droog wordt opgevangen in vacutainerbuisjes (rode dop). De monsters worden gedurende 10 minuten bij 2000 tpm gecentrifugeerd en het verkregen serum wordt verdeeld in aliquots van 200 µl om bij -70°C te worden gehouden voor daaropvolgende biochemische bepalingen. Deze procedure wordt uitgevoerd bij opname op de Cardiovasculaire Intensive Care Unit en op dag 5, 7 en 30 van de randomisatie. Alle patiënten na ontslag uit het ziekenhuis worden 30 dagen na randomisatie telefonisch gebeld voor het nemen van bloedmonsters, evenals voor klinische evaluatie. Bepaling van fibrinogeen Alle veneuze bloedmonsters (4,5 ml) worden genomen uit een bovenste ledemaat (basilicumader, hoofdader of een van hun zijrivieren) en verzameld in een Vacutainer (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ) buis met 0,5 ml natrium nitraatbuffer (9:1) 0,129 M 3,8% (blauwe dop). Deze procedure werd herhaald bij ontslag of na 7 dagen wanneer de patiënt langdurig in het ziekenhuis lag. PT-Fibrinogen HS Plus-kit (Beckman Coulter, Brea, CA) werd gebruikt. Dit bevat zeer gevoelig calciumtromboplastine om de protrombinetijd en fibrinogeen te bepalen en om de extrinsieke route van coagulatie in gecitreerd humaan plasma te evalueren met behulp van een auto-analyzer ACL-800 (Cobas, Roche Diagnostics, Indianapolis, IN), waar fibrinogeenniveaus worden bepaald door middel van turbidimetrie. De correlatie van de testmaat was r = 0,95. De gerapporteerde eenheden voor fibrinogeen zijn mg/dl en de standaardcontrole is 273 mg/dl met een lineariteit van 700 mg/dl.

c) Klinische evaluatie Voor klinische follow-upevaluatie na randomisatie wordt de aanwezigheid van recidiverende cardiovasculaire events beschouwd als secundaire eindpunten: events van recidiverende ischemie ofwel de aanwezigheid van angina pectoris, herinfarct of stille ischemie, noodzaak voor procedures Noodmyocardiale revascularisatie linkerventrikel falen, shock en overlijden, met vermelding van de tijd vanaf randomisatie tot de presentatie van de gebeurtenis, elektrocardiografische of biochemische veranderingen die zich voordoen. Zowel tijdens hun verblijf in het ziekenhuis als bij ontslag werden gegevens verkregen ofwel rechtstreeks door anamnese, lichamelijk onderzoek en laboratorium, en het klinisch dossier, rekening houdend met de beoordeling van de behandelend arts en vastgelegd in het gegevensverzamelingsformulier.

Cytokines-assay Concentratie van cytokines (IL-8, IL-1β, IL-6, IL-10, TNF en IL-12) werden gemeten door ELISA-systeem (Biosource), met twee verschillende monoklonale antilichamen tegen verschillende epitopen van interleukinen, gebiotinyleerde detector antilichamen, geconjugeerde streptavidine-HRP (SAV)-buffer, chromogeensubstraat en stopoplossing. Zodra de plasmamonsters en de supernatanten ontdooid waren, werden alle standaard en monsters verdund met de standaard verdunningsassaybuffer. 100 μl van de standaard, monsters, supernatanten en controles werden toegevoegd aan een beklede microtiterplaat door duplotest en een uur geïncubeerd. De gebiotinyleerde detector-antilichamen werden verdund in buffer en 50 μl tot 100 μl aan elk putje toegevoegd, behalve het lege chromogeen, en vervolgens gedurende 1 uur bij 37°C geïncubeerd. Borden waren gewassen; een 100 μl SAV verdund met buffer werd aan elk putje toegevoegd en nog eens 45 minuten geïncubeerd. De microtiterplaat werd opnieuw gewassen. Er werd tetramethylbenzidinesubstraat toegevoegd (100 μl elk putje), nog 15 minuten in het donker bij kamertemperatuur geïncubeerd. Uiteindelijk werd 50 tot 100 μl stopoplossing gebruikt. Platen werden 30 min daarna afgelezen bij 490 nm in een geautomatiseerde microplaatlezer.

Statistische analyse Continue variabelen werden beschreven volgens verdeling (gemiddelde ± standaarddeviatie, mediaan en percentielen). Demografische kenmerken van de bevolking werden uitgedrukt in frequentiepercentage. Student t-verdeling werd gebruikt voor bivariate analyse van continue variabelen en groepsvergelijking voor die parameters met normale verdeling en Mann-Whitney U-test voor die met niet-normale verdeling. Wilcoxon-test werd gebruikt om het fibrinogeenconcentratieverschil binnen elke groep te analyseren. Dichotome variabelen werden getest met behulp van X2 en Fisher's exact-test, afhankelijk van de verwachte waarden. Relatief risico (RR) en 95% betrouwbaarheidsintervallen (BI) werden berekend. Er zal een multivariate analyse worden uitgevoerd, gecorrigeerd voor mogelijke confounders. Berekening van het aantal dat nodig is om te behandelen en de analyse met intentie om te behandelen zal worden gedaan. Relatieve risico's en een betrouwbaarheidsinterval van 95% worden berekend. De waarde p, gelijk aan of kleiner dan 0,05, wordt als significant beschouwd. SPSS v.20.0 software zal worden gebruikt voor data-analyse

Ethische overwegingen De studie zal ter goedkeuring worden beoordeeld door de Onderzoekscommissie en Local Research Ethics in Health UMAE Cardiology Hospital National Medical Center Siglo XXI. De studie voldoet aan de normen die zijn vastgelegd in de Verklaring van Helsinki, de regels van de Algemene Gezondheidswet in onderzoek in ons land en de Good Clinical Practice van de Internationale Conferentie voor Harmonisatie.

De studie hield rekening met meer dan minimale risico's en het belangrijkste doel ervan is het evalueren van het additieve effect van bezafibraat op conventionele anti-ischemische medicamenteuze therapie bij patiënten met acuut coronair syndroom met ST-segmentstijging.

Bezafibraat is een medicijn dat in de institutionele basislijst staat en wordt gebruikt om patiënten met dyslipidemie te behandelen, met name bij patiënten met hypertriglyceridemie. Tijdens het onderzoek zijn er geen wijzigingen of interventies geweest ten opzichte van de standaardbehandeling die door de behandelend arts is voorgeschreven en waarvan de voordelen zijn bewezen volgens de Clinical Practice Guidelines voor de behandeling van patiënten met acuut coronair syndroom met ST-segmentelevatie.

In overeenstemming met de bepalingen van het Belmont-rapport kan het worden uitgevoerd in combinatie met de gebruikelijke therapeutische praktijken die bij deze patiënten worden gebruikt, aangezien het is ontworpen om de veiligheid en werkzaamheid van een therapie te beoordelen, maar het zal worden onderworpen aan formeel onderzoek om om de veiligheid en doeltreffendheid ervan voor de bescherming van de betrokkenen te bepalen.

Over het algemeen gemelde bijwerkingen zijn zeldzaam, van voorbijgaande aard en mild tot matig van aard. De meest gemelde bijwerkingen zijn verlies van eetlust (ongeveer 1,8%); met minder frequentie (1 geval op 1.000 patiënten die bezafibraat gebruiken) buikpijn, misselijkheid diarree, opgezette maag, erectiestoornis, duizeligheid, gastro-intestinale problemen, haaruitval, hoofdpijn, abnormale laboratoriumtestresultaten, anafylactische reacties, overgevoeligheidsreacties, jeuk, nierproblemen, spierproblemen waaronder spierzwakte, krampen, pijn of gevoeligheid, lichtgevoeligheid huidreactie, huiduitslag of huiduitslag, urticaria. Andere soms voorkomende bijwerkingen (meer dan 1 op de 10.000 mensen die bezafibraat gebruiken) zijn neuropathie van de extremiteiten, pancreatitis, paresthesie. duizeligheid,. Zeer zelden, minder dan 1 op de 10.000 patiënten die bezafibraat kregen, werden bloedproblemen, erythema multiforme, galstenen, longproblemen, rabdomyolyse, Stevens-Johnson-syndroom, toxische epidermale necrolyse, onverklaarbare of gemakkelijk blauwe plekken op de huid of slijmvliezen gemeld.

Tijdens de studie hebben patiënten naast conventionele studies van 12-afleidingen elektrocardiogram in rust, echocardiografie, röntgenfoto's en laboratoriumtests, de veneuze bloedmonsters nodig voor seriële metingen van fibrinogeen, C-reactief proteïne en serum pro-inflammatoire cytokines, op 5, 7 en 30 dagen na randomisatie.

Patiënten die aan de selectiecriteria voldoen, worden opgenomen. Er werden geen patiënten opgenomen in kritieke toestand of hemodynamische decompensatie. Alle patiënten werd gevraagd om te tekenen voor geïnformeerde toestemming nadat ze de mogelijke risico's en voordelen van de behandeling hadden uitgelegd. Ze werden in detail uitgelegd, wat de deelname van patiënten aan het onderzoek zal zijn, beoordelingsprocessen en monitoring die moeten worden uitgevoerd, evenals de acties die moeten worden uitgevoerd in geval van bijwerkingen. De uitnodiging tot deelname en de ondertekende toestemmingsaanvraag zal worden aangevraagd door een andere arts dan de behandelend arts. Het zal de patiënt verduidelijken dat hun deelname aan het onderzoek volledig vrijwillig is en, indien dit zich manifesteert, zich op elk moment uit het onderzoek kan terugtrekken. Cardiologie. De overeenkomstige melding van eventuele bijwerkingen zal worden uitgevoerd aan het comité voor geneesmiddelenbewaking (ziekenhuiscomité), het VENCER-systeem (Institutioneel systeem voor meldingen van bijwerkingen, bijwerkingen en farmacologische interacties) en aan de COFEPRIS (dat is de landelijke commissie). De bijwerkingen maken deel uit van de onderzoeksanalyse voor de evaluatie van de geneesmiddelveiligheid. De patiënt moet elke bijwerking of bijwerking die zich tijdens de behandeling voordoet in een logboek noteren en een telefoonnummer krijgen om 24 uur per dag contact op te nemen met de arts gedurende de zes maanden dat hij met bezafibraat wordt behandeld, en de tijdsduur van het onderzoek. De patiënt kan ook contact opnemen met de arts als er vragen zijn over het onderzoek.

De patiëntgegevens zullen vertrouwelijk worden behandeld en er zal geen persoonlijke informatie worden gebruikt die hen zou kunnen identificeren, in het geval van distributie en publicatie van resultaten. Elke patiënt krijgt een serienummer toegewezen op basis van het tijdstip van binnenkomst in het onderzoek om hem te identificeren in latere evaluaties.

Omdat het gebruikte middel op de basislijst van de IMSS staat, is er geen sprake van belangenverstrengeling tussen onderzoekers.