Bezafibrat do hiperfibrynogenemii w ostrym zawale mięśnia sercowego (BEZAFIBRAMI)

Pacjenci w wieku >18 lat, którzy zostali przyjęci na Oddział Intensywnej Terapii Sercowo-Naczyniowej Szpitala Kardiologicznego Narodowego Centrum Medycznego XXI wieku (Meksyk) z rozpoznaniem uniesienia odcinka ST ostrego zespołu wieńcowego (ACS) i hiperfibrynogenemii w ciągu 72 godzin od wystąpienia objawów były dołączone. Ostry zawał mięśnia sercowego (AMI) rozpoznawano, gdy stwierdzono wysokie markery martwicy mięśnia sercowego, takie jak CPK całkowita >150% wartości podstawowej lub troponina I ≥1 ng/ml oraz jedno z następujących kryteriów: niedokrwienny ból przedsercowy >30 min z/bez duszności, obfite pocenie się , nudności, wymioty lub uniesienie odcinka ST >1 mm w dwóch lub więcej przylegających odprowadzeniach lub blok lewej odnogi pęczka Hisa, nowy lub przypuszczalnie nowy. Hiperfibrynogenemię rozpoznano, gdy stężenie fibrynogenu osiągnęło >500 mg/dl w 72 h ewolucji. Wszyscy pacjenci podpisali formularz świadomej zgody na udział w badaniu.

Pacjenci ze stwierdzoną alergią na bezafibrat, wcześniej leczeni fibratami, pacjenci ze wstrząsem kardiogennym, niewydolnością wątroby, niewydolnością nerek, chorobą nowotworową w wywiadzie, przewlekłą chorobą zapalną lub aktywnym procesem zakaźnym, leczeni przeciwzapalnie lub immunosupresyjnie, fibrynoliza z użyciem streptokinazy oraz pacjenci ze stężeniem triglicerydów > 150 mg/dl zostały wykluczone.

Pacjentów podzielono na dwie grupy: grupa I, pacjenci, którzy otrzymywali dawkę 400 mg bezafibratu co 24 h oraz konwencjonalną terapię przeciwniedokrwienną; oraz grupa II, pacjenci, którzy otrzymywali jedynie konwencjonalną terapię przeciw niedokrwieniu. Pacjenci zostali przypisani do każdej grupy za pomocą tabel liczb losowych. Konwencjonalne wspomagające leczenie niedokrwienne obejmowało podwójną terapię przeciwpłytkową, leki przeciwzakrzepowe, beta-adrenolityki, statyny, inhibitory konwertazy angiotensyny i inne, w zależności od przypadku. Dwunastoodprowadzeniowe EKG wykonywano codziennie iw warunkach nawracającego incydentu niedokrwiennego. Wykonano również badania laboratoryjne obejmujące enzymy sercowe, profil lipidowy oraz CRP.

Naszym celem było ustalenie, czy terapia bezafibratem w połączeniu z konwencjonalną terapią przeciw niedokrwieniu zmniejsza poziom fibrynogenu. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były nawracające zdarzenia niedokrwienne, takie jak ponowny zawał lub dławica pozawałowa oraz niewydolność lewej komory. Drugorzędowymi punktami końcowymi były zgon, konieczność rewaskularyzacji i połączone kliniczne punkty końcowe, które zostaną przedstawione po randomizacji i przed wypisem pacjenta.

U wszystkich pacjentów pobrano próbki krwi przez nakłucie żyły kończyny górnej (Vena basilica, głowowa lub dowolna): 4,5 ml krwi zebrano do probówki vacutainer o pojemności 0,5 ml z buforem cytrynianu sodu (9:1) 0129 M 3,8% (niebieski u góry), który służy do oznaczania czasu krzepnięcia i fibrynogenu; i kolejne 7 ml, które zostaną zebrane do suchych probówek vacutainer (czerwona zakrętka). Próbki będą wirowane przy 2000 obr./min przez 10 min, a otrzymana surowica zostanie podzielona na porcje po 200 ul do przechowywania w temperaturze -70°C do dalszych oznaczeń biochemicznych. Procedura ta zostanie przeprowadzona przy przyjęciu na Oddział Intensywnej Terapii Kardiologicznej oraz w 5, 7 i 30 dniu jej randomizacji Wszyscy pacjenci po wypisaniu ze szpitala zostaną wezwani telefonicznie po 30 dniach od randomizacji w celu pobrania próbek krwi, a także w celu wykonania badań klinicznych Ocena.Oznaczenie fibrynogenu Wszystkie próbki krwi żylnej (4,5 ml) zostaną pobrane z kończyny górnej (żyły odłokciowej, żyły odpromieniowej lub dowolnego z ich dopływów) i zebrane do probówki Vacutainer (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ) zawierającej 0,5 ml sodu bufor azotanowy (9:1) 0,129 M 3,8% (niebieski wierzchołek). Procedurę tę powtarzano przy wypisie lub po 7 dniach, gdy pacjent był długoterminowo hospitalizowany. Zastosowano zestaw PT-Fibrinogen HS Plus (Beckman Coulter, Brea, CA). Zawiera tromboplastynę wapniową o wysokiej czułości do oznaczania czasu protrombinowego i fibrynogenu oraz do oceny zewnętrznych szlaków krzepnięcia w ludzkim osoczu z cytrynianem przy użyciu automatycznego analizatora ACL-800 (Cobas, Roche Diagnostics, Indianapolis, IN), w którym określa się poziomy fibrynogenu za pomocą turbidymetrii. Korelacja miary testowej wyniosła r = 0,95. Jednostki podawane dla fibrynogenu to mg/dl, a standardowa kontrola to 273 mg/dl z liniowością 700 mg/dl.

c) Ocena kliniczna W ramach obserwacji klinicznej po randomizacji obecność nawracających zdarzeń sercowo-naczyniowych jest uważana za drugorzędowe punkty końcowe: zdarzenia nawracającego niedokrwienia, obecność dławicy piersiowej, ponowny zawał lub nieme niedokrwienie, konieczność wykonania zabiegów Pilna rewaskularyzacja mięśnia sercowego lewa komora niepowodzenia, wstrząsu i zgonu, z podaniem czasu od randomizacji do wystąpienia zdarzenia, zmian elektrokardiograficznych lub biochemicznych, które zachodzą w czasie. Zarówno podczas pobytu w szpitalu, jak i przy wypisie, dane uzyskiwano bezpośrednio z wywiadu, badania przedmiotowego i laboratoryjnego oraz dokumentacji klinicznej, uwzględniającej ocenę lekarza prowadzącego i zapisywanej w karcie zbierania danych.

Test cytokin Stężenie cytokin (IL-8, IL-1β, IL-6, IL-10, TNF e IL-12) mierzono za pomocą systemu ELISA (Biosource), z dwoma różnymi przeciwciałami monoklonalnymi przeciwko różnym epitopom interleukin, detektor biotynylowany przeciwciała, skoniugowany bufor Streptawidyna-HRP (SAV), substrat chromogenu i roztwór zatrzymujący reakcję. Po rozmrożeniu próbek osocza i supernatantów, wszystkie wzorce i próbki rozcieńczano standardowym buforem testowym do rozcieńczania. 100 μl standardu, próbki, supernatanty i kontrole dodano do powleczonej płytki do mikromiareczkowania w teście duplikatów i inkubowano przez godzinę. Biotynylowane przeciwciała wykrywające rozcieńczono w buforze i dodano 50 μl do 100 μl do każdej studzienki, z wyjątkiem pustego chromogenu, a następnie inkubowano przez 1 godzinę w 37°C. Talerze były umyte; do każdej studzienki dodano 100 μl SAV rozcieńczonego buforem i inkubowano przez kolejne 45 min. Płytkę do mikromiareczkowania ponownie przemyto. Dodano substrat tetrametylobenzydyny (100 μl na studzienkę), inkubowano jeszcze przez 15 minut w ciemności w temperaturze pokojowej. Na koniec użyto 50 do 100 μl roztworu zatrzymującego reakcję. Płytki odczytano 30 minut później, przy 490 nm w automatycznym czytniku mikropłytek.

Analiza statystyczna Zmienne ciągłe opisano zgodnie z rozkładem (średnia ± odchylenie standardowe, mediana i percentyle). Charakterystykę demograficzną populacji wyrażono w procentach frekwencji. Rozkład t-Studenta wykorzystano do analizy dwuwymiarowej zmiennych ciągłych i porównania grup dla parametrów o rozkładzie normalnym oraz testu U Manna-Whitneya dla parametrów o rozkładzie innym niż normalny. Do analizy różnicy stężeń fibrynogenu w obrębie każdej grupy zastosowano test Wilcoxona. Zmienne dychotomiczne testowano za pomocą testu X2 i testu dokładnego Fishera w zależności od wartości oczekiwanych. Obliczono ryzyko względne (RR) i 95% przedziały ufności (CI). Przeprowadzona zostanie analiza wielowymiarowa dostosowana pod kątem potencjalnych czynników zakłócających. Zostanie wykonane obliczenie liczby potrzebnej do leczenia i analiza z zamiarem leczenia. Obliczone zostanie ryzyko względne i przedział ufności 95%. Wartość p, równa lub mniejsza od 0,05, będzie uważana za znaczącą. Do analizy danych zostanie wykorzystane oprogramowanie SPSS v.20.0

Względy etyczne Badanie zostanie ocenione przez Komitet Badawczy i Lokalne Centrum Etyki Badań w Zdrowiu Szpitala Kardiologicznego UMAE Narodowe Centrum Medyczne Siglo XXI w celu zatwierdzenia. Badanie jest zgodne ze standardami określonymi w Deklaracji Helsińskiej, zasadami Ogólnego Prawa Zdrowia w badaniach w naszym kraju oraz Dobrej Praktyki Klinicznej Międzynarodowej Konferencji Harmonizacji.

W badaniu brano pod uwagę więcej niż minimalne ryzyko, a jego głównym celem była ocena addytywnego działania bezafibratu w porównaniu z konwencjonalną terapią lekami przeciwniedokrwiennymi u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym z uniesieniem odcinka ST.

Bezafibrat jest lekiem znajdującym się na podstawowej liście instytucjonalnej, stosowanym w leczeniu pacjentów z dyslipidemią, szczególnie u pacjentów z hipertriglicerydemią. W trakcie badania nie było zmian ani interwencji w stosunku do standardowego leczenia zaleconego przez lekarza prowadzącego, które zgodnie z Wytycznymi Praktyki Klinicznej przyniosło udowodnione korzyści w leczeniu pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym z uniesieniem odcinka ST.

Zgodnie z zapisami Raportu Belmonta może być prowadzona w powiązaniu ze zwykłymi praktykami terapeutycznymi stosowanymi u tych pacjentów, gdyż ma na celu ocenę bezpieczeństwa i skuteczności terapii, jednak będzie podlegała formalnemu badaniu w celu w celu określenia jego bezpieczeństwa i skuteczności dla ochrony zaangażowanych osób.

Działania niepożądane zgłaszane na ogół są rzadkie, przemijające i o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. Najczęściej zgłaszane działania niepożądane to utrata apetytu (około 1,8%); z mniejszą częstością (1 przypadek na 1000 pacjentów przyjmujących bezafibrat) ból brzucha, nudności biegunka, rozdęcie żołądka, zaburzenia erekcji, zawroty głowy, problemy żołądkowo-jelitowe, wypadanie włosów, bóle głowy, nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych, reakcje anafilaktyczne, reakcje nadwrażliwości, świąd, problemy z nerkami, problemy z mięśniami, w tym osłabienie mięśni, kurcze, ból lub tkliwość, reakcja skórna nadwrażliwości na światło, wysypka skórna lub wysypki, pokrzywka. Inne niezbyt częste działania niepożądane (więcej niż 1 na 10 000 osób przyjmujących bezafibrat) to neuropatia kończyn, zapalenie trzustki, parestezje. zawroty głowy,. Bardzo rzadko, u mniej niż 1 na 10 000 pacjentów otrzymujących bezafibrat, zgłaszano problemy z krwią, rumień wielopostaciowy, kamienie żółciowe, problemy z płucami, rabdomiolizę, zespół Stevensa-Johnsona, martwicę toksyczno-rozpływną naskórka, niewyjaśnione lub łatwe powstawanie siniaków na skórze lub błonach śluzowych.

Podczas badania pacjenci oprócz konwencjonalnych badań 12-odprowadzeniowego elektrokardiogramu w spoczynku, echokardiografii, prześwietleń rentgenowskich i badań laboratoryjnych, potrzebują próbek krwi żylnej do seryjnych pomiarów fibrynogenu, białka C-reaktywnego i cytokin prozapalnych w surowicy, w 5, 7 i 30 dni po randomizacji.

Pacjenci, którzy spełniają kryteria selekcji, zostaną uwzględnieni. Żaden pacjent nie został włączony do stanu krytycznego lub dekompensacji hemodynamicznej. Wszyscy pacjenci zostali poproszeni o podpisanie świadomej zgody po wyjaśnieniu potencjalnego ryzyka i korzyści leczenia. Szczegółowo wyjaśniono, na czym będzie polegał udział pacjentów w badaniu, jakie procesy oceny i monitorowania należy przeprowadzić, a także jakie działania należy podjąć w przypadku wystąpienia zdarzeń niepożądanych. O zaproszenie do udziału i podpisaną zgodę wystąpi inny lekarz niż lekarz prowadzący. Wyjaśni pacjentowi, że jego udział w badaniu jest całkowicie dobrowolny i jeśli jest to oczywiste, może wycofać się z badania w dowolnym momencie. Kardiologia. Odpowiednie zgłoszenie wszelkich działań niepożądanych zostanie przesłane do komitetu nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii (komitetu szpitalnego), systemu VENCER (instytucjonalny system zgłaszania wszelkich zdarzeń niepożądanych, działań niepożądanych i interakcji farmakologicznych) oraz do COFEPRIS (tj. komitet narodowy). Działania niepożądane są częścią analizy badania w celu oceny bezpieczeństwa leku. Pacjent odnotowuje w dzienniczku wszelkie zdarzenia niepożądane lub zdarzenia niepożądane, które wystąpiły w czasie leczenia i otrzymuje numer telefonu do całodobowego kontaktu z lekarzem w ciągu 6 miesięcy leczenia bezafibratem oraz czas trwania badania. Pacjent może również skontaktować się z lekarzem w przypadku jakichkolwiek pytań dotyczących badania.

Dane pacjentów będą traktowane jako poufne i żadne dane osobowe, które mogłyby ich zidentyfikować, nie będą wykorzystywane w przypadku dystrybucji i publikacji wyników. Każdemu pacjentowi przypisywany jest numer seryjny zgodnie z czasem włączenia do badania w celu identyfikacji go w kolejnych ocenach.

Ponieważ stosowany lek jest częścią podstawowej listy IMSS, nie ma konfliktu interesów między badaczami.