Bezafibrát pro hyperfibrinogenemii u akutního infarktu myokardu (BEZAFIBRAMI)

Pacienti ve věku >18 let, kteří byli přijati na jednotku kardiovaskulární intenzivní péče kardiologické nemocnice, National Medical Center, Century XXI (Mexiko City) a u nichž byl diagnostikován akutní koronární syndrom (ACS) s elevací ST segmentu a hyperfibrinogenemie do 72 hodin od nástupu příznaků byly zahrnuty. Akutní infarkt myokardu (AMI) byl diagnostikován, když byly nalezeny vysoké markery nekrózy myokardu, jako je celková CPK > 150 % bazální hodnota nebo troponin I ≥ 1 ng/ml plus jeden z následujících stavů: ischemická prekordiální bolest > 30 minut s dušností/bez dušnosti, diaforéza , nauzea, zvracení nebo elevace ST segmentu >1 mm ve dvou nebo více sousedících svodech nebo blok levého raménka, nový nebo předpokládaný nový. Hyperfibrinogenemie byla diagnostikována poté, co koncentrace fibrinogenu dosáhly >500 mg/dl po 72 hodinách evoluce. Všichni pacienti podepsali informovaný souhlas s účastí ve studii.

Pacienti se známou alergií na bezafibrát, předchozí léčbou fibráty, pacienti s kardiogenním šokem, jaterním selháním, renálním selháním, neoplastickým onemocněním v anamnéze, chronickým zánětlivým onemocněním nebo aktivním infekčním procesem, protizánětlivou nebo imunosupresivní terapií, fibrinolýzou se streptokinázou a pacienti s koncentracemi triglyceridů > 150 mg/dl byly vyloučeny.

Pacienti byli rozděleni do dvou skupin: skupina I, pacienti, kteří dostávali dávku 400 mg bezafibrátu každých 24 hodin plus konvenční antiischemickou terapii; a skupina II, pacienti, kteří dostávali pouze konvenční antiischemickou léčbu. Pacienti byli zařazeni do každé skupiny pomocí tabulek s náhodnými čísly. Konvenční přídatná antiischemická léčba zahrnovala duální antiagregační léčbu, antitrombotikum, betablokátory, statiny, inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu a další podle každého případu. Dvanáctisvodové EKG bylo prováděno denně a při recidivující ischemické příhodě. Dále byly provedeny laboratorní testy zahrnující srdeční enzymy, lipidový profil a CRP.

Naším cílem bylo zjistit, zda léčba bezafibrátem kombinovaná s konvenční antiischemickou léčbou snižuje hladiny fibrinogenu. Primárními cílovými parametry byly recidivující ischemická příhoda, jako je reinfarkt nebo postinfarktová angina pectoris a selhání levé komory. Sekundárními cílovými parametry byly úmrtí, potřeba revaskularizace a kombinované klinické cíle, které budou prezentovány po randomizaci a před propuštěním pacienta.

Vzorky krve byly odebrány všem pacientům venepunkcí na horní končetině (Vena basilica, cephalic nebo jakákoli taxa): 4,5 ml krve, odebrané do 0,5 ml zkumavky s pufrem citrátem sodným (9:1) 0129 M 3,8 % (modrá top), který se používá ke stanovení koagulačního času a fibrinogenu; a dalších 7 ml, které se odeberou do vakuových zkumavek za sucha (červený uzávěr). Vzorky se odstřeďují při 2000 ot./min po dobu 10 minut a získané sérum se rozdělí na alikvoty po 200 ul, aby se udržely při -70 °C pro následná biochemická stanovení. Tento výkon bude proveden při příjmu na jednotku kardiovaskulární intenzivní péče a 5., 7. a 30. den její randomizace Všichni pacienti po propuštění z nemocnice budou 30. den po randomizaci telefonicky předvoláni k odběru krve, jakož i ke klinickému hodnocení. Stanovení fibrinogenu Všechny vzorky žilní krve (4,5 ml) budou odebrány z horní končetiny (bazilická žíla, cefalická žíla nebo některý z jejich přítoků) a odebrány do zkumavky Vacutainer (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ) s 0,5 ml sodíku dusičnanový pufr (9:1) 0,129 M 3,8 % (modrý vrch). Tento postup byl opakován při propuštění nebo po 7 dnech, kdy byl pacient podroben dlouhé hospitalizaci. Byla použita souprava PT-Fibrinogen HS Plus (Beckman Coulter, Brea, CA). Obsahuje vysoce citlivý kalciový tromboplastin pro stanovení protrombinového času a fibrinogenu a pro hodnocení vnější cesty koagulace v citrátové lidské plazmě pomocí autoanalyzátoru ACL-800 (Cobas, Roche Diagnostics, Indianapolis, IN), kde jsou hladiny fibrinogenu stanoveny pomocí turbidimetrie. Korelace testovacího měření byla r = 0,95. Jednotky uváděné pro fibrinogen jsou mg/dl a standardní kontrola je 273 mg/dl s linearitou 700 mg/dl.

c) Klinické hodnocení Pro klinické následné hodnocení po randomizaci je přítomnost recidivujících kardiovaskulárních příhod považována za sekundární koncové body: příhody recidivující ischemie buď přítomnost anginy pectoris, reinfarktu nebo tiché ischemie, potřeba postupů Nouzová revaskularizace myokardu levá komora selhání, šok a smrt s uvedením doby od randomizace do prezentace události, elektrokardiografických nebo biochemických změn, ke kterým dojde čas. Jak během pobytu v nemocnici, tak při propuštění byla data získávána buď přímo anamnézou, fyzikálním vyšetřením a laboratoří, a klinickým záznamem s přihlédnutím k posouzení ošetřujícího lékaře a zaznamenána do sběrného listu dat.

Test cytokinů Koncentrace cytokinů (IL-8, IL-1β, IL-6, IL-10, TNF e IL-12) byly měřeny systémem ELISA (Biosource), se dvěma různými monoklonálními protilátkami proti různým epitopům interleukinů, biotinylovaný detektor protilátky, konjugovaný pufr Streptavidin-HRP (SAV), chromogenní substrát a stop roztok. Jakmile byly vzorky plazmy a supernatanty rozmraženy, všechny standardy a vzorky byly zředěny standardním ředicím testovacím pufrem. 100 ul standardu, vzorků, supernatantů a kontrol bylo přidáno na potaženou mikrotitrační destičku duplikátním testem a inkubováno po dobu jedné hodiny. Biotinylované detekční protilátky byly zředěny v pufru a přidáno 50 ul až 100 ul do každé jamky, s výjimkou prázdného chromogenu, a poté inkubovány po dobu 1 hodiny při 37 °C. Destičky byly promyty; do každé jamky bylo přidáno 100 ul SAV zředěného pufrem a inkubováno dalších 45 min. Mikrotitrační destička byla znovu promyta. Byl přidán tetramethylbenzidinový substrát (100 ul do každé jamky), inkubováno dalších 15 minut ve tmě při pokojové teplotě. Nakonec bylo použito 50 až 100 μl zastavovacího roztoku. Destičky byly odečteny 30 minut poté při 490 nm v automatické čtečce mikrodestiček.

Statistická analýza Spojité proměnné byly popsány podle rozdělení (průměr ± standardní odchylka, medián a percentily). Demografické charakteristiky populace byly vyjádřeny v procentech četnosti. Studentská t-distribuce byla použita pro bivariační analýzu spojitých proměnných a skupinové srovnání pro parametry s normální distribucí a Mann-Whitney U test pro ty s nenormální distribucí. Wilcoxonův test byl použit k analýze rozdílu v koncentraci fibrinogenu v každé skupině. Dichotomické proměnné byly testovány pomocí X2 a Fisherova exaktního testu v závislosti na očekávaných hodnotách. Bylo vypočteno relativní riziko (RR) a 95% interval spolehlivosti (CI). Bude provedena vícerozměrná analýza upravená pro potenciální zmatky. Bude proveden výpočet počtu potřebného k léčbě a analýza se záměrem léčby. Budou vypočtena relativní rizika a interval spolehlivosti 95 %. Hodnota p, rovná nebo menší než 0,05, bude považována za významnou. Pro analýzu dat bude použit software SPSS v.20.0

Etická hlediska Studie bude ke schválení vyhodnocena Výzkumným výborem a místním výzkumným etiky ve zdraví Kardiologické nemocnice UMAE National Medical Center Siglo XXI. Studie je v souladu se standardy stanovenými Helsinskou deklarací, pravidly Všeobecného zdravotnického zákona ve výzkumu u nás a Správnou klinickou praxí Mezinárodní konference o harmonizaci.

Studie zvažovala více než minimální riziko a jejím hlavním cílem je zhodnotit aditivní účinek bezafibrátu ke konvenční antiischemické medikamentózní léčbě u pacientů s akutním koronárním syndromem s elevací ST segmentu.

Bezafibrát je lék, který je v ústavním základním seznamu, používá se k léčbě pacientů s dyslipidémií, zejména u pacientů s hypertriglyceridémií. V průběhu studie nedošlo k žádným změnám ani zásahům proti standardní léčbě předepsané ošetřujícím lékařem, která má prokázaný přínos dle Směrnice klinické praxe pro léčbu pacientů s akutním koronárním syndromem s elevací ST segmentu.

V souladu s ustanoveními Belmontovy zprávy může být prováděna ve spojení s obvyklými terapeutickými postupy používanými u těchto pacientů, protože je navržena tak, aby vyhodnotila bezpečnost a účinnost terapie, bude však předmětem formálního vyšetřování, aby určit jeho bezpečnost a účinnost pro ochranu zúčastněných.

Nežádoucí účinky hlášené obecně jsou vzácné, přechodné a mírné až střední intenzity. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou ztráta chuti k jídlu (asi 1,8 %); s nižší frekvencí (1 případ z 1 000 pacientů, kteří užívají bezafibrát) bolest břicha, nauzea, průjem, distenze žaludku, erektilní dysfunkce, pocit závratě, gastrointestinální potíže, vypadávání vlasů, bolesti hlavy, abnormální výsledky laboratorních testů, anafylaktické reakce, reakce přecitlivělosti, svědění, problémy s ledvinami, svalové problémy včetně svalové slabosti, křeče, bolest nebo citlivost, fotosenzitivní kožní reakce, kožní vyrážka nebo vyrážky, kopřivka. Další méně časté nežádoucí účinky (u více než 1 z 10 000 lidí užívajících bezafibrát) jsou neuropatie končetin, pankreatitida, parestézie. závrať,. Velmi vzácně, u méně než 1 z 10 000 pacientů užívajících bezafibrát, byly hlášeny problémy s krví, multiformní erytém, žlučové kameny, plicní problémy, rhabdomyolýza, Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza, nevysvětlitelná nebo snadná tvorba modřin na kůži nebo sliznicích.

V průběhu studie pacienti kromě konvenčních studií 12svodového elektrokardiogramu v klidu, echokardiografie, rentgenových snímků a laboratorních testů potřebují vzorky žilní krve pro sériové měření fibrinogenu, C-reaktivního proteinu a sérových prozánětlivých cytokinů v 5. 7 a 30 dnů po randomizaci.

Zařazeni budou pacienti, kteří splňují kritéria výběru. Žádný pacient nebyl zařazen v kritickém stavu nebo hemodynamické dekompenzaci. Všichni pacienti byli požádáni, aby podepsali informovaný souhlas po vysvětlení možných rizik a přínosů léčby. Bylo jim podrobně vysvětleno, jaká bude účast pacienta ve studii, procesy hodnocení a monitorování, které mají být provedeny, a také opatření, která mají být provedena v případě jakýchkoli nežádoucích příhod. Výzvu k účasti a podepsanou žádost o souhlas si vyžádá jiný lékař než ošetřující lékař. Vysvětlí to pacientovi, že jeho účast ve studii je zcela dobrovolná, a pokud je to zjevné, může ze studie kdykoli odstoupit. Kardiologie. Odpovídající hlášení jakýchkoli nežádoucích účinků bude provedeno výboru pro farmakovigilanci (nemocniční výbor), systému VENCER (Institucionální systém pro hlášení jakýchkoli nežádoucích účinků, vedlejších účinků a farmakologických interakcí) a COFEPRIS (tj. národní výbor). Nežádoucí účinky jsou součástí analýzy studie pro hodnocení bezpečnosti léčiva. Pacient zaznamená do protokolu jakoukoli vedlejší nebo nežádoucí příhodu, ke které dojde během doby léčby, a dostane telefonní číslo, aby mohl kontaktovat lékaře 24 hodin denně během šesti měsíců, kdy byl léčen bezafibrátem, a dobu trvání studie. Pacient může také kontaktovat lékaře, pokud má nějaké dotazy týkající se studie.

S údaji o pacientech bude zacházeno důvěrně a nebudou použity žádné osobní údaje, které by je mohly identifikovat, v případě distribuce a zveřejnění výsledků. Každému pacientovi je přiděleno pořadové číslo podle času vstupu do studie, aby bylo možné jej identifikovat v následných hodnoceních.

Vzhledem k tomu, že používaný lék je součástí základního seznamu IMSS, nedochází mezi výzkumníky ke střetu zájmů.