Bezafibrate för hyperfibrinogenemi vid akut hjärtinfarkt (BEZAFIBRAMI)

Patienter >18 år som lades in på hjärt- och kärlintensivvårdsavdelningen på Cardiology Hospital, National Medical Center, Century XXI (Mexico City) och diagnostiserades med ST-segmentförhöjning Akut koronarsyndrom (ACS) och hyperfibrinogenemi inom 72 timmar efter symtomdebut ingick. Akut hjärtinfarkt (AMI) diagnostiserades när höga myokardiella nekrosmarkörer hittades såsom CPK totalt >150 % basalvärde eller troponin I ≥1 ng/ml plus en av följande: ischemisk prekordial smärta >30 min med/utan dyspné, diafores , illamående, kräkningar eller ST-segmentförhöjning >1 mm i två eller flera sammanhängande ledningar eller vänster grenblock, nytt eller förmodat nytt. Hyperfibrinogenemi diagnostiserades efter att fibrinogenkoncentrationerna nått >500 mg/dl vid 72 timmars utveckling. Alla patienter undertecknade ett informerat samtyckesformulär för att delta i studien.

Patienter med känd bezafibratallergi, tidigare fibratbehandlingar, patienter med kardiogen chock, leversvikt, njursvikt, anamnes på neoplastisk sjukdom, kronisk inflammatorisk sjukdom eller aktiv infektionsprocess, antiinflammatoriska eller immunsuppressiva terapier, fibrinolys med streptokinas och patienter med triglyceridkoncentrationer > 150 mg/dl exkluderades.

Patienterna klassificerades i två grupper: grupp I, patienter som fick en dos på 400 mg bezafibrat var 24:e timme plus konventionell anti-ischemisk behandling; och grupp II, patienter som endast fick konventionell anti-ischemisk terapi. Patienterna tilldelades varje grupp med hjälp av slumptalstabeller. Konventionell kompletterande anti-ischemisk terapi inkluderade dubbel trombocythämmande terapi, antitrombotika, betablockerare, statiner, angiotensinomvandlande enzyminhibitorer och andra beroende på varje enskilt fall. Tolv-avlednings-EKG utfördes dagligen och under återkommande ischemisk händelse. Laboratorietester utfördes också inklusive hjärtenzymer, lipidprofil och CRP.

Vårt mål var att avgöra om bezafibratbehandling i kombination med konventionell anti-ischemisk terapi minskar fibrinogennivåerna. Primära effektmått var återkommande ischemisk händelse såsom reinfarkt eller post-infarkt angina och vänsterkammarsvikt. Sekundära effektmått var dödsfall, behov av revaskularisering och kombinerade kliniska effektmått som kommer att presenteras efter randomisering och före utskrivning av patienten.

Blodprover togs på alla patienter genom venpunktion i en övre extremitet (Vena basilica, cephalic eller någon skatt): 4,5 ml blod, uppsamlat i en 0,5 ml rörvakutainer med natriumcitratbuffert (9:1) 0129 M 3,8% (blått) top), som används för att bestämma koagulationstiden och fibrinogen; och ytterligare 7 ml, som kommer att samlas upp i vakuumrör torra (röd lock). Proverna kommer att centrifugeras vid 2000 rpm under 10 minuter och det erhållna serumet kommer att delas upp i alikvoter om 200 ul för att hållas vid -70 ° C för efterföljande biokemiska bestämningar. Denna procedur kommer att utföras vid inläggning på hjärt- och kärlintensivvårdsavdelningen och dag 5, 7 och 30 av dess randomisering. Alla patienter efter utskrivning från sjukhus kommer att hänvisas per telefon 30 dagar efter randomisering, för att ta blodprover samt för kliniska utvärdering.Fibrinogenbestämning Alla venösa blodprover (4,5 ml) kommer att tas från en övre extremitet (basilic ven, cephalic ven eller någon av deras bifloder) och samlas in i ett Vacutainer-rör (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ) med 0,5 ml natrium nitratbuffert (9:1) 0,129 M 3,8 % (blå topp). Denna procedur upprepades vid utskrivning eller efter 7 dagar när patienten utsattes för en lång sjukhusvistelse. PT-Fibrinogen HS Plus-kit (Beckman Coulter, Brea, CA) användes. Detta innehåller högkänsligt kalciumtromboplastin för att bestämma protrombintid och fibrinogen och för att utvärdera yttre koagulationsväg i citrathaltig human plasma med hjälp av en autoanalysator ACL-800 (Cobas, Roche Diagnostics, Indianapolis, IN) där fibrinogennivåerna bestäms genom turbidimetri. Testmåttets korrelation var r = 0,95. Enheter som rapporterats för fibrinogen är mg/dl och standardkontrollen är 273 mg/dl med en linearitet på 700 mg/dl.

c) Klinisk utvärdering För klinisk uppföljningsutvärdering efter randomisering, förekomsten av återkommande kardiovaskulära händelser och betraktas som sekundära effektmått: händelser av återkommande ischemi, antingen förekomst av angina, reinfarkt eller tyst ischemi, behov av procedurer Akut myokardiell revaskularisering vänster kammare misslyckande, chock och död, med angivande av tiden från randomisering till presentationen av händelsen, elektrokardiografiska eller biokemiska förändringar som inträffar tid. Både under sjukhusvistelsen, som vid utskrivningen, erhölls data antingen direkt genom anamnes, fysisk undersökning och laboratorium, och journalen, med beaktande av den behandlande läkarens bedömning och antecknad i datainsamlingsbladet.

Cytokinanalys Koncentrationen av cytokiner (IL-8, IL-1β, IL-6, IL-10, TNF och IL-12) mättes med ELISA-system (Biosource), med två olika monoklonala antikroppar mot olika epitoper av interleukiner, biotinylerad detektor antikroppar, konjugerad Streptavidin-HRP (SAV) buffert, kromogensubstrat och stopplösning. När plasmaproverna och supernatanterna väl hade frysts upp späddes alla standard och prover med standardutspädningsanalysbufferten. A100 μl av standarden, prover, supernatanter och kontroller sattes till en belagd mikrotiterplatta genom duplikattest och inkuberades i en timme. De biotinylerade detektorantikropparna späddes ut i buffert och tillsattes 50 μl till 100 μl till varje brunn, förutom den tomma kromogenen, och inkuberades sedan i 1 timme vid 37°C. Tallrikar var de tvättade; en 100 μl SAV utspädd med buffert, sattes till varje brunn och inkuberades i ytterligare 45 min. Mikrotiterplattan tvättades igen. Tetrametylbensidinsubstrat tillsattes (100 μl varje brunn), inkuberades i 15 minuter till i mörker vid rumstemperatur. Slutligen användes 50 till 100 μl stopplösning. Plattorna avlästes 30 minuter efter, vid 490 nm i en automatiserad mikroplattläsare.

Statistisk analys Kontinuerliga variabler beskrevs enligt fördelning (medelvärde ± standardavvikelse, median och percentiler). Befolkningens demografiska egenskaper uttrycktes i frekvensprocent. Student t-fördelning användes för bivariat analys av kontinuerliga variabler och gruppjämförelse för de parametrar med normalfördelning och Mann-Whitney U-test för de med icke-normalfördelning. Wilcoxon-testet användes för att analysera fibrinogenkoncentrationsskillnaden inom varje grupp. Dikotoma variabler testades med X2 och Fishers exakta test beroende på förväntade värden. Relativ risk (RR) och 95 % konfidensintervall (CI) beräknades. Multivariat analys justerad för potentiella confounders kommer att utföras. Beräkning av antalet som behövs för att behandla och analysen med avsikt att behandla kommer att göras. Relativa risker och ett konfidensintervall på 95 % kommer att beräknas. Värdet p, lika med eller mindre med 0,05, kommer att anses vara signifikant. SPSS v.20.0 programvara kommer att användas för dataanalys

Etiska överväganden Studien kommer att utvärderas av forskningskommittén och lokal forskningsetik inom hälsa UMAE Cardiology Hospital National Medical Center Siglo XXI, för godkännande. Studien överensstämmer med de standarder som fastställts av Helsingforsdeklarationen, reglerna i den allmänna hälsolagen inom forskning i vårt land och god klinisk praxis vid den internationella harmoniseringskonferensen.

Studien ansåg mer än minimal risk och dess huvudmål är att utvärdera den additiva effekten av bezafibrat till konventionell anti-ischemisk läkemedelsbehandling hos patienter med akut koronarsyndrom med ST-segmentförhöjning.

Bezafibrate är ett läkemedel som finns i den institutionella baslistan, används för att ge behandling för patienter med dyslipidemi, särskilt hos patienter med hypertriglyceridemi. Under studien har det inte skett några förändringar eller ingrepp mot den standardbehandling som ordinerats av den behandlande läkaren, vilket har bevisat fördelar enligt Clinical Practice Guidelines för behandling av patienter med akut koronarsyndrom med ST-segmenthöjning.

I enlighet med bestämmelserna i Belmont-rapporten, kan den utföras i samband med de vanliga terapeutiska metoderna som används hos dessa patienter, eftersom den är utformad för att bedöma säkerheten och effekten av en terapi, men den kommer att bli föremål för formell utredning för att att fastställa dess säkerhet och effektivitet för skydd av de inblandade.

Biverkningar som rapporterats i allmänhet är sällsynta, övergående och mild till måttlig intensitet. De biverkningar som oftast rapporteras är aptitlöshet (cirka 1,8 %); med mindre frekvens (1 fall av 1 000 patienter som tar bezafibrate) buksmärtor, illamående diarré, utspänd mage, erektil dysfunktion, yrsel, gastrointestinala problem, håravfall, huvudvärk, onormala laboratorietestresultat, anafylaktiska reaktioner, överkänslighetsreaktioner, klåda, njurproblem, muskelproblem inklusive muskelsvaghet, kramper, smärta eller ömhet, ljuskänslig hudreaktion, hudutslag eller hudutslag, urtikaria. Andra ovanliga biverkningar (mer än 1 av 10 000 personer som tar bezafibrat) är neuropati i extremiteterna, pankreatit, parestesi. yrsel,. Det har rapporterats mycket sällsynt, färre än 1 av 10 000 patienter som får bezafibrat, av blodproblem, erythema multiforme, gallsten, lungproblem, rabdomyolys, Stevens-Johnsons syndrom, toxisk epidermal nekrolys, oförklarliga eller lätta blåmärken på hud eller slemhinnor.

Under studien behöver patienter, förutom konventionella studier av 12-avledningselektrokardiogram i vila, ekokardiografi, röntgenstrålar och laboratorietester, de venösa blodproverna för seriemätningar av fibrinogen, C-reaktivt protein och serumproinflammatoriska cytokiner, vid 5, 7 och 30 dagar efter randomisering.

Patienter som uppfyller urvalskriterierna kommer att inkluderas. Inga patienter inkluderades i kritiskt tillstånd eller hemodynamisk dekompensation. Alla patienter ombads att skriva under för informerat samtycke efter att ha förklarat potentiella risker och fördelar med behandlingen. De förklarades i detalj, vad det kommer att vara patientens deltagande i studien, bedömningsprocesser och övervakning som ska utföras, samt de åtgärder som ska utföras vid eventuella negativa händelser. Inbjudan att delta och undertecknad samtyckesansökan kommer att begäras av en annan läkare än den behandlande läkaren. Det kommer att klargöra för patienten att deras deltagande i studien är helt frivilligt och om så uppenbart kan dra sig ur studien när som helst. Om patienten har en biverkning av läkemedel kan omedelbart vändas till akutmottagningen på sjukhuset UMAE Kardiologi. Motsvarande rapport om eventuella biverkningar kommer att skickas till kommittén för farmakovigilans (sjukhuskommittén), VECER-systemet (institutionellt system för rapportering av alla biverkningar, biverkningar och farmakologiska interaktioner) och till COFEPRIS (det vill säga nationella kommittén). Biverkningarna är en del av studieanalysen för utvärdering av läkemedelssäkerhet. Patienten ska i en logg registrera alla sidor eller biverkningar som inträffar under behandlingstiden och ges ett telefonnummer för att kontakta läkaren 24 timmar om dygnet under de sex månader som behandlas med bezafibrat, och studiens varaktighet. Patienten kan också kontakta läkaren om några frågor angående studien.

Patientuppgifterna kommer att hanteras konfidentiellt och ingen personlig information som kan identifiera dem kommer att användas vid distribution och publicering av resultat. Varje patient tilldelas ett serienummer enligt tidpunkten för studieinträde för att identifiera honom i efterföljande utvärderingar.

Eftersom läkemedlet som används är en del av grundlistan för IMSS finns det inga intressekonflikter bland forskare.