Bezafibrato para Hiperfibrinogenemia no Infarto Agudo do Miocárdio (BEZAFIBRAMI)

Pacientes maiores de 18 anos internados na Unidade de Terapia Intensiva Cardiovascular do Hospital de Cardiologia, Centro Médico Nacional, Century XXI (Cidade do México) e diagnosticados com Síndrome Coronariana Aguda (SCA) com supradesnivelamento do segmento ST e hiperfibrinogenemia dentro de 72 h do início dos sintomas foram incluídos. O infarto agudo do miocárdio (IAM) foi diagnosticado quando marcadores de necrose miocárdica elevados foram encontrados, como CPK total > 150% do valor basal ou troponina I ≥1 ng/ml mais um dos seguintes: dor precordial isquêmica > 30 min com/sem dispneia, diaforese , náuseas, vômitos ou elevação do segmento ST > 1 mm em duas ou mais derivações contíguas ou bloqueio de ramo esquerdo, novo ou presumivelmente novo. A hiperfibrinogenemia foi diagnosticada após as concentrações de fibrinogênio atingirem > 500 mg/dl em 72 horas de evolução. Todos os pacientes assinaram um termo de consentimento informado para participar do estudo.

Pacientes com alergia conhecida ao bezafibrato, tratamentos prévios com fibratos, pacientes com choque cardiogênico, insuficiência hepática, insuficiência renal, história de doença neoplásica, doença inflamatória crônica ou processo infeccioso ativo, terapias antiinflamatórias ou imunossupressoras, fibrinólise com estreptoquinase e pacientes com concentrações de triglicerídeos > 150 mg/dl foram excluídos.

Os pacientes foram classificados em dois grupos: grupo I, pacientes que receberam uma dose de 400 mg de bezafibrato a cada 24 horas mais terapia anti-isquêmica convencional; e grupo II, pacientes que receberam apenas terapia anti-isquêmica convencional. Os pacientes foram designados para cada grupo usando tabelas de números aleatórios. A terapia anti-isquêmica coadjuvante convencional incluiu terapia antiplaquetária dupla, antitrombóticos, betabloqueadores, estatinas, inibidores da enzima conversora de angiotensina e outros de acordo com cada caso. ECG de 12 derivações foi realizado diariamente e sob evento isquêmico recorrente. Também foram realizados exames laboratoriais incluindo enzimas cardíacas, perfil lipídico e PCR.

Nosso objetivo foi determinar se a terapia com bezafibrato combinada com a terapia anti-isquêmica convencional reduz os níveis de fibrinogênio. Os desfechos primários foram eventos isquêmicos recorrentes, como reinfarto ou angina pós-infarto e insuficiência ventricular esquerda. Os desfechos secundários foram morte, necessidade de revascularização e desfechos clínicos combinados que serão apresentados após a randomização e antes da alta do paciente.

Amostras de sangue foram coletadas em todos os pacientes por punção venosa em uma extremidade superior (Vena basílica, cefálica ou qualquer taxa): 4,5 ml de sangue, coletados em um tubo vacutainer de 0,5 ml com tampão citrato de sódio (9: 1) 0129 M 3,8% (azul topo), que é usado para determinar o tempo de coagulação e o fibrinogênio; e outros 7 ml, que serão coletados em tubos vacutainer secos (tampa vermelha). As amostras serão centrifugadas a 2000 rpm por 10 min e o soro obtido será dividido em alíquotas de 200 ul para manter a -70°C para posteriores determinações bioquímicas. Este procedimento será realizado na admissão na Unidade de Terapia Intensiva Cardiovascular e nos dias 5, 7 e 30 de sua randomização avaliação. Determinação de fibrinogênio Todas as amostras de sangue venoso (4,5 ml) serão coletadas de um membro superior (veia basílica, veia cefálica ou qualquer uma de suas tributárias) e coletadas em um tubo Vacutainer (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ) com 0,5 ml de sódio tampão nitrato (9:1) 0,129 M 3,8% (topo azul). Este procedimento foi repetido na alta ou após 7 dias quando o paciente foi submetido a uma internação prolongada. O kit PT-Fibrinogen HS Plus (Beckman Coulter, Brea, CA) foi usado. Este contém tromboplastina de cálcio de alta sensibilidade para determinar o tempo de protrombina e fibrinogênio e para avaliar a via extrínseca da coagulação em plasma humano citratado usando um autoanalisador ACL-800 (Cobas, Roche Diagnostics, Indianapolis, IN) onde os níveis de fibrinogênio são determinados por turbidimetria. A correlação da medida do teste foi r = 0,95. As unidades relatadas para fibrinogênio são mg/dl e o controle padrão é 273 mg/dl com uma linearidade de 700 mg/dl.

c) Avaliação clínica Para avaliação do seguimento clínico após a randomização, a presença de eventos cardiovasculares recorrentes e são considerados desfechos secundários: eventos de isquemia recorrente seja a presença de angina, reinfarto ou isquemia silenciosa, necessidade de procedimentos Revascularização miocárdica de emergência ventricular esquerda falência, choque e óbito, informando o tempo desde a randomização até a apresentação do evento, as alterações eletrocardiográficas ou bioquímicas que ocorreram. Tanto durante a internação, quanto na alta, os dados foram obtidos tanto diretamente pela história, exame físico e laboratorial, quanto pelo prontuário clínico, levando em consideração a avaliação do médico assistente e registrados na ficha de coleta de dados.

Ensaio de citocinas As concentrações de citocinas (IL-8, IL-1β, IL-6, IL-10, TNF e IL-12) foram medidas pelo sistema ELISA (Biosource), com dois anticorpos monoclonais diferentes contra diferentes epítopos de interleucinas, detector biotinilado anticorpos, tampão estreptavidina-HRP (SAV) conjugado, substrato cromógeno e solução de parada. Uma vez que as amostras de plasma e os sobrenadantes foram descongelados, todos os padrões e amostras foram diluídos com o tampão de ensaio do diluidor padrão. A100μl do padrão, amostras, sobrenadantes e controles foram adicionados a uma placa de microtitulação revestida por teste em duplicata e incubados por uma hora. Os anticorpos detectores biotinilados foram diluídos em tampão e adicionados de 50μl a 100μl a cada poço, exceto o cromogênio vazio, e então incubados por 1 hora a 37°C. As placas foram lavadas; 100 μl de SAV diluído com tampão foi adicionado a cada poço e incubado por mais 45 min. A placa de microtitulação foi lavada novamente. O substrato tetrametilbenzidina foi adicionado (100 μl cada poço), incubado por mais 15min no escuro à temperatura ambiente. Finalmente, 50 a 100 μl de solução de parada foram usados. As placas foram lidas 30 minutos depois, a 490 nm em um leitor automático de microplacas.

Análise estatística As variáveis ​​contínuas foram descritas segundo distribuição (média ± desvio padrão, mediana e percentis). As características demográficas da população foram expressas em porcentagem de frequência. A distribuição t de Student foi utilizada para análise bivariada de variáveis ​​contínuas e comparação de grupo para aqueles parâmetros com distribuição normal e teste Mann-Whitney U para aqueles com distribuição não normal. O teste de Wilcoxon foi utilizado para analisar a diferença na concentração de fibrinogênio dentro de cada grupo. Variáveis ​​dicotômicas foram testadas usando X2 e teste exato de Fisher dependendo dos valores esperados. O risco relativo (RR) e os intervalos de confiança de 95% (IC) foram calculados. A análise multivariada ajustada para potenciais fatores de confusão será realizada. Será feito o cálculo do número necessário para tratar e a análise com intenção de tratar. Serão calculados riscos relativos e intervalo de confiança de 95%. O valor de p, igual ou inferior a 0,05, será considerado significativo. O software SPSS v.20.0 será usado para análise de dados

Considerações éticas O estudo será avaliado pelo Comitê de Pesquisa e Ética em Pesquisa Local em Saúde do Hospital de Cardiologia da UMAE Centro Médico Nacional Siglo XXI, para aprovação. O estudo está em conformidade com os padrões estabelecidos pela Declaração de Helsinque, as regras da Lei Geral de Saúde em pesquisa em nosso país e as Boas Práticas Clínicas da Conferência Internacional de Harmonização.

O estudo considerou mais do que o risco mínimo e tem como objetivo principal avaliar o efeito aditivo do bezafibrato à terapia medicamentosa anti-isquêmica convencional em pacientes com síndrome coronariana aguda com supradesnivelamento do segmento ST.

O bezafibrato é um medicamento que está na lista básica institucional, é usado para fornecer tratamento para pacientes com dislipidemia, principalmente em pacientes com hipertrigliceridemia. Durante o estudo, não houve mudanças ou intervenções contra o tratamento padrão prescrito pelo médico assistente, que tem benefícios comprovados de acordo com as Diretrizes de Prática Clínica para o tratamento de pacientes com síndrome coronariana aguda com supradesnivelamento do segmento ST.

De acordo com o disposto no Relatório Belmont, pode ser realizada em conjunto com as práticas terapêuticas habituais utilizadas nestes doentes, uma vez que se destina a avaliar a segurança e eficácia de uma terapêutica, no entanto estará sujeita a investigação formal de forma a para determinar sua segurança e eficácia para proteção dos envolvidos.

Os eventos adversos relatados em geral são raros, transitórios e de intensidade leve a moderada. As reações adversas relatadas com mais frequência são perda de apetite (cerca de 1,8%); com menos frequência (1 caso em 1.000 pacientes que tomam o bezafibrato) dor abdominal, náusea, diarreia, distensão do estômago, disfunção erétil, sensação de tontura, problemas gastrointestinais, queda de cabelo, dores de cabeça, resultados anormais de exames laboratoriais, reações anafiláticas, reações de hipersensibilidade, comichão, problemas renais, problemas musculares incluindo fraqueza muscular, cãibras, dor ou sensibilidade, reação de fotossensibilidade da pele, erupção cutânea ou erupções cutâneas, urticária. Outros efeitos colaterais incomuns (mais de 1 em 10.000 pessoas que tomam bezafibrato) são neuropatia das extremidades, pancreatite, parestesia. tontura,. São relatados casos muito raros, menos de 1 em 10.000 pacientes recebendo bezafibrato, de problemas sanguíneos, eritema multiforme, cálculos biliares, problemas pulmonares, rabdomiólise, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, hematomas inexplicados ou fáceis na pele ou membranas mucosas.

Durante o estudo, os pacientes além dos estudos convencionais de eletrocardiograma de 12 derivações em repouso, ecocardiografia, raios X e exames laboratoriais, precisam das amostras de sangue venoso para dosagens seriadas de fibrinogênio, proteína C-reativa e citocinas pró-inflamatórias séricas, em 5, 7 e 30 dias após a randomização.

Serão incluídos os pacientes que atenderem aos critérios de seleção. Nenhum paciente foi incluído em estado crítico ou descompensação hemodinâmica. Todos os pacientes foram solicitados a assinar o consentimento informado após explicar os riscos e benefícios potenciais do tratamento. Foram explicados detalhadamente, como será a participação do paciente no estudo, processos de avaliação e monitoramento a serem realizados, bem como as ações a serem realizadas em caso de algum evento adverso. O convite para participar e o consentimento assinado serão solicitados por um médico diferente do médico assistente. Fará o esclarecimento ao paciente de que sua participação no estudo é totalmente voluntária e caso assim se manifeste, poderá desistir do estudo a qualquer momento Caso o paciente apresente um evento adverso a medicamento poderá ser atendido imediatamente no pronto-socorro do Hospital UMAE Cardiologia. O correspondente relatório de quaisquer efeitos colaterais será realizado ao comitê de farmacovigilância (comitê hospitalar), ao sistema VENCER (Sistema institucional de notificação de qualquer evento adverso, efeito colateral e interação farmacológica) e ao COFEPRIS (que é o Comissão Nacional). Os efeitos colaterais fazem parte da análise do estudo para avaliação da segurança do medicamento. O paciente deve registrar em um registro qualquer evento colateral ou adverso ocorrido durante o período de tratamento e receber um número de telefone para entrar em contato com o médico 24 horas por dia durante os seis meses em tratamento com bezafibrato e a duração do estudo. O paciente também pode entrar em contato com o médico se tiver alguma dúvida sobre o estudo.

Os dados dos pacientes serão tratados de forma confidencial e não serão utilizadas informações pessoais que possam identificá-los, em caso de distribuição e publicação de resultados. Cada paciente recebe um número de série de acordo com o horário de entrada no estudo para identificá-lo nas avaliações subsequentes.

Como o medicamento utilizado faz parte da lista básica do IMSS, não há conflitos de interesse entre os pesquisadores.