Bézafibrate pour l'hyperfibrinogénémie dans l'infarctus aigu du myocarde (BEZAFIBRAMI)

Patients âgés de plus de 18 ans qui ont été admis à l'unité de soins intensifs cardiovasculaires de l'hôpital de cardiologie, Centre médical national, Century XXI (Mexico) et chez qui on a diagnostiqué un syndrome coronarien aigu (SCA) avec sus-décalage du segment ST et une hyperfibrinogénémie dans les 72 heures suivant l'apparition des symptômes ont été incluses. Un infarctus aigu du myocarde (IAM) a été diagnostiqué lorsque des marqueurs de nécrose myocardique élevés ont été trouvés, tels que CPK total > 150 % de la valeur basale ou troponine I ≥ 1 ng/ml plus l'un des éléments suivants : douleur précordiale ischémique > 30 min avec/sans dyspnée, diaphorèse , nausées, vomissements ou sus-décalage du segment ST > 1 mm dans deux dérivations contiguës ou plus ou bloc de branche gauche, nouveau ou présumé nouveau. L'hyperfibrinogénémie a été diagnostiquée après que les concentrations de fibrinogène aient atteint > 500 mg/dl à 72 h d'évolution. Tous les patients ont signé un formulaire de consentement éclairé pour participer à l'étude.

Patients ayant une allergie connue au bezafibrate, traitements antérieurs au fibrate, patients présentant un choc cardiogénique, insuffisance hépatique, insuffisance rénale, antécédents de maladie néoplasique, maladie inflammatoire chronique ou processus infectieux actif, traitements anti-inflammatoires ou immunosuppresseurs, fibrinolyse avec streptokinase et patients présentant des concentrations de triglycérides > 150 mg/dl ont été exclus.

Les patients ont été classés en deux groupes : groupe I, patients ayant reçu une dose de 400 mg de bézafibrate toutes les 24 h plus un traitement anti-ischémique conventionnel ; et le groupe II, les patients qui n'ont reçu qu'un traitement anti-ischémique conventionnel. Les patients ont été répartis dans chaque groupe à l'aide de tables de nombres aléatoires. Le traitement anti-ischémique adjuvant conventionnel comprenait une bithérapie antiplaquettaire, des antithrombotiques, des bêta-bloquants, des statines, des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et d'autres selon les cas. Un ECG à 12 dérivations a été réalisé quotidiennement et sous événement ischémique récurrent. Des tests de laboratoire ont également été effectués, y compris les enzymes cardiaques, le profil lipidique et la CRP.

Notre objectif était de déterminer si le traitement par bezafibrate associé à un traitement anti-ischémique conventionnel réduisait les taux de fibrinogène. Les principaux critères d'évaluation étaient les événements ischémiques récurrents tels qu'un nouvel infarctus ou un angor post-infarctus et une insuffisance ventriculaire gauche. Les critères secondaires étaient le décès, le besoin de revascularisation et les critères cliniques combinés qui seront présentés après la randomisation et avant la sortie du patient.

Des prélèvements sanguins ont été effectués chez tous les patients par ponction veineuse au niveau d'un membre supérieur (Vena basilica, céphalique ou toute taxe) : 4,5 ml de sang, recueillis dans un tube vacutainer de 0,5 ml avec du tampon citrate de sodium (9 : 1) 0129 M 3,8 % (bleu top), qui sert à déterminer le temps de coagulation et le fibrinogène ; et encore 7 ml, qui seront recueillis dans des tubes vacutainer secs (bouchon rouge). Les échantillons seront centrifugés à 2000 rpm pendant 10 min et le sérum obtenu sera divisé en aliquotes de 200 ul à conserver à -70°C pour les déterminations biochimiques ultérieures. Cette procédure sera réalisée à l'admission à l'unité de soins intensifs cardiovasculaires et aux jours 5, 7 et 30 de sa randomisationTous les patients après sortie de l'hôpital, seront cités par téléphone à 30 jours après la randomisation, pour les prélèvements sanguins, ainsi que pour les évaluation.Détermination du fibrinogène Tous les échantillons de sang veineux (4,5 ml) seront prélevés sur un membre supérieur (veine basilique, veine céphalique ou l'un de leurs affluents) et collectés dans un tube Vacutainer (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ) avec 0,5 ml de sodium tampon nitrate (9:1) 0,129 M 3,8 % (haut bleu). Cette procédure a été répétée à la sortie ou après 7 jours lorsque le patient a été soumis à une longue hospitalisation. Le kit PT-Fibrinogen HS Plus (Beckman Coulter, Brea, CA) a été utilisé. Celui-ci contient de la thromboplastine de calcium à haute sensibilité pour déterminer le temps de prothrombine et le fibrinogène et pour évaluer la voie extrinsèque de la coagulation dans le plasma humain citraté à l'aide d'un auto-analyseur ACL-800 (Cobas, Roche Diagnostics, Indianapolis, IN) où les niveaux de fibrinogène sont déterminés par turbidimétrie. La corrélation des mesures du test était de r = 0,95. Les unités rapportées pour le fibrinogène sont le mg/dl et le contrôle standard est de 273 mg/dl avec une linéarité de 700 mg/dl.

c) Évaluation clinique Pour l'évaluation du suivi clinique après randomisation, la présence d'événements cardiovasculaires récurrents et est considérée comme critère secondaire : événements d'ischémie récurrente soit la présence d'angor, de récidive d'infarctus, soit d'ischémie silencieuse, nécessité d'interventions Revascularisation myocardique d'urgence ventriculaire gauche échec, choc et décès, indiquant le temps entre la randomisation et la présentation de l'événement, les changements électrocardiographiques ou biochimiques qui se produisent. Tant au cours de leur séjour à l'hôpital, qu'à la sortie, les données ont été obtenues soit directement par l'anamnèse, l'examen physique et de laboratoire, et le dossier clinique, prenant en compte l'évaluation du médecin traitant et consignées dans la fiche de collecte des données.

Dosage des cytokines Les concentrations de cytokines (IL-8, IL-1β, IL-6, IL-10, TNF et IL-12) ont été mesurées par le système ELISA (Biosource), avec deux anticorps monoclonaux différents contre différents épitopes d'interleukines, détecteur biotinylé anticorps, tampon conjugué Streptavidine-HRP (SAV), substrat chromogène et solution d'arrêt. Une fois que les échantillons de plasma et les surnageants ont été décongelés, tous les étalons et échantillons ont été dilués avec le tampon d'essai de dilution standard. 100 μl de l'étalon, des échantillons, des surnageants et des contrôles ont été ajoutés à une plaque de microtitration revêtue par un test en double et incubés pendant une heure. Les anticorps détecteurs biotinylés ont été dilués dans du tampon et ajoutés de 50 μl à 100 μl dans chaque puits, à l'exception du chromogène vide, puis incubés pendant 1 heure à 37°C. Les assiettes étaient lavées; 100 μl de SAV dilué avec du tampon ont été ajoutés à chaque puits et incubés pendant 45 autres minutes. La plaque de microtitration a été lavée à nouveau. Un substrat de tétraméthylbenzidine a été ajouté (100 ul dans chaque puits), incubé pendant 15 minutes de plus dans l'obscurité à température ambiante. Enfin 50 à 100 μl de solution d'arrêt ont été utilisés. Les plaques ont été lues 30 min après, à 490 nm dans un lecteur de microplaques automatisé.

Analyse statistique Les variables continues ont été décrites selon leur distribution (moyenne ± écart-type, médiane et centiles). Les caractéristiques démographiques de la population ont été exprimées en pourcentage de fréquence. La distribution t de Student a été utilisée pour l'analyse bivariée des variables continues et la comparaison de groupe pour les paramètres avec une distribution normale et le test U de Mann-Whitney pour ceux avec une distribution non normale. Le test de Wilcoxon a été utilisé pour analyser la différence de concentration de fibrinogène au sein de chaque groupe. Les variables dichotomiques ont été testées à l'aide de X2 et du test exact de Fisher en fonction des valeurs attendues. Le risque relatif (RR) et les intervalles de confiance (IC) à 95 % ont été calculés. Une analyse multivariée ajustée pour les facteurs de confusion potentiels sera effectuée. Le calcul du nombre nécessaire à traiter et l'analyse en intention de traiter seront effectués. Des risques relatifs et un intervalle de confiance de 95 % seront calculés. La valeur p, égale ou inférieure à 0,05, sera considérée comme significative. Le logiciel SPSS v.20.0 sera utilisé pour l'analyse des données

Considérations éthiques L'étude sera évaluée par le comité de recherche et d'éthique de la recherche locale en santé UMAE Cardiologie Hospital National Medical Center Siglo XXI, pour approbation. L'étude est conforme aux normes fixées par la Déclaration d'Helsinki, aux règles de la loi générale sur la santé dans la recherche dans notre pays et aux bonnes pratiques cliniques de la Conférence internationale sur l'harmonisation.

L'étude a considéré plus qu'un risque minimal et son objectif principal est d'évaluer l'effet additif du bézafibrate au traitement médicamenteux anti-ischémique conventionnel chez les patients atteints d'un syndrome coronarien aigu avec sus-décalage du segment ST.

Le bezafibrate est un médicament qui figure sur la liste de base institutionnelle, est utilisé pour fournir un traitement aux patients atteints de dyslipidémie, en particulier chez les patients atteints d'hypertriglycéridémie. Au cours de l'étude, il n'y a pas eu de modifications ou d'interventions contre le traitement standard prescrit par le médecin traitant, qui a des avantages prouvés selon les directives de pratique clinique pour le traitement des patients atteints de syndrome coronarien aigu avec élévation du segment ST.

Conformément aux dispositions du rapport Belmont, peut être effectuée en conjonction avec les pratiques thérapeutiques habituelles utilisées chez ces patients, car elle est conçue pour évaluer l'innocuité et l'efficacité d'une thérapie, mais elle fera l'objet d'une enquête formelle afin de déterminer son innocuité et son efficacité pour la protection des personnes concernées.

Les événements indésirables signalés en général sont rares, transitoires et d'intensité légère à modérée. Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment sont la perte d'appétit (environ 1,8 %) ; avec une moindre fréquence (1 cas sur 1 000 patients qui prennent le bezafibrate) douleurs abdominales, nausées diarrhée, distension de l'estomac, dysfonction érectile, sensation de vertige, problèmes gastro-intestinaux, chute de cheveux, maux de tête, résultats d'examens de laboratoire anormaux, réactions anaphylactiques, réactions d'hypersensibilité, démangeaisons, problèmes rénaux, problèmes musculaires, y compris faiblesse musculaire, crampes, douleur ou sensibilité, réaction cutanée de photosensibilité, éruption cutanée ou éruptions cutanées, urticaire. Les autres effets indésirables peu fréquents (plus de 1 personne sur 10 000 prenant du bezafibrate) sont la neuropathie des extrémités, la pancréatite, les paresthésies. vertiges,. De très rares cas de problèmes sanguins, d'érythème polymorphe, de calculs biliaires, de problèmes pulmonaires, de rhabdomyolyse, de syndrome de Stevens-Johnson, de nécrolyse épidermique toxique, d'ecchymoses inexpliquées ou faciles de la peau ou des muqueuses ont été signalés chez moins de 1 patient sur 10 000 recevant du bezafibrate.

Au cours de l'étude, les patients, en plus des études conventionnelles d'électrocardiogramme à 12 dérivations au repos, d'échocardiographie, de radiographies et de tests de laboratoire, ont besoin des échantillons de sang veineux pour des mesures en série du fibrinogène, de la protéine C-réactive et des cytokines pro-inflammatoires sériques, à 5, 7 et 30 jours après la randomisation.

Les patients répondant aux critères de sélection seront inclus. Aucun patient n'a été inclus en état critique ou en décompensation hémodynamique. Tous les patients ont été invités à signer pour un consentement éclairé après avoir expliqué les risques et les avantages potentiels du traitement. Ils ont été expliqués en détail, ce que sera la participation des patients à l'étude, les processus d'évaluation et de surveillance à effectuer, ainsi que les actions à mener en cas d'événements indésirables. L'invitation à participer et la demande de consentement signée seront demandées par un autre médecin que le médecin traitant. Il précisera au patient que sa participation à l'étude est entièrement volontaire et, le cas échéant, qu'il peut se retirer de l'étude à tout moment. Si le patient présente un événement indésirable médicamenteux, il peut être adressé immédiatement au service des urgences de l'Hôpital UMAE. Cardiologie. La déclaration correspondante de tout effet secondaire sera à effectuer auprès du comité de pharmacovigilance (comité hospitalier), du système VENCER (Système institutionnel de déclaration de tout événement indésirable, effet secondaire et interaction pharmacologique) et de la COFEPRIS (c'est-à-dire le Comité national). Les effets secondaires font partie de l'analyse de l'étude pour l'évaluation de la sécurité des médicaments. Le patient doit enregistrer dans un journal tout effet secondaire ou indésirable survenu pendant la durée du traitement et recevoir un numéro de téléphone pour contacter le médecin 24 heures sur 24 pendant les six mois de traitement par le bezafibrate, ainsi que la durée de l'étude. Le patient peut également contacter le médecin pour toute question concernant l'étude.

Les données des patients seront traitées de manière confidentielle et aucune information personnelle permettant de les identifier ne sera utilisée, en cas de diffusion et de publication des résultats. Chaque patient se voit attribuer un numéro de série en fonction de l'heure d'entrée à l'étude pour l'identifier lors des évaluations ultérieures.

Parce que le médicament utilisé fait partie de la liste de base de l'IMSS, il n'y a pas de conflits d'intérêts entre les chercheurs.