Bezafibrat til hyperfibrinogenemi ved akut myokardieinfarkt (BEZAFIBRAMI)

Patienter >18 år, som blev indlagt på Cardiovascular Intensive Care Unit på Cardiology Hospital, National Medical Center, Century XXI (Mexico City) og diagnosticeret med ST-segment elevation Akut Koronar Syndrom (ACS) og hyperfibrinogenæmi inden for 72 timer efter symptomdebut var inkluderet. Akut myokardieinfarkt (AMI) blev diagnosticeret, da der blev fundet høje myokardienekrosemarkører, såsom total CPK >150 % basal værdi eller troponin I ≥1 ng/ml plus en af ​​følgende: iskæmisk prækordial smerte >30 min med/uden dyspnø, diaforese , kvalme, opkastning eller ST-segmentforhøjelse >1 mm i to eller flere sammenhængende ledninger eller venstre grenblok, ny eller formodet ny. Hyperfibrinogenæmi blev diagnosticeret efter fibrinogenkoncentrationer nåede >500 mg/dl efter 72 timers udvikling. Alle patienter underskrev en informeret samtykkeformular for at deltage i undersøgelsen.

Patienter med kendt bezafibratallergi, tidligere fibratbehandlinger, patienter med kardiogent shock, leversvigt, nyresvigt, anamnese med neoplastisk sygdom, kronisk inflammatorisk sygdom eller aktiv infektionsproces, antiinflammatoriske eller immunsuppressive behandlinger, fibrinolyse med streptokinase og patienter med triglyceridkoncentrationer > 150 mg/dl blev udelukket.

Patienterne blev klassificeret i to grupper: gruppe I, patienter, der fik en 400 mg bezafibratdosis hver 24. time plus konventionel antiiskæmisk behandling; og gruppe II, patienter, der kun modtog konventionel antiiskæmisk behandling. Patienterne blev tildelt hver gruppe ved hjælp af tabeller med tilfældige tal. Konventionel supplerende anti-iskæmisk terapi inkluderede dobbelt antiblodpladebehandling, antitrombotiske, betablokkere, statiner, angiotensinkonverterende enzymhæmmere og andre i hvert enkelt tilfælde. 12-aflednings-EKG blev udført dagligt og under tilbagevendende iskæmisk hændelse. Laboratorietest blev også udført, herunder hjerteenzymer, lipidprofil og CRP.

Vores mål var at afgøre, om bezafibratbehandling kombineret med konventionel antiiskæmisk terapi reducerer fibrinogenniveauet. Primære endepunkter var tilbagevendende iskæmisk hændelse såsom reinfarkt eller post-infarkt angina og venstre ventrikelsvigt. Sekundære endepunkter var død, behov for revaskularisering og kombinerede kliniske endepunkter, der vil blive præsenteret efter randomisering og før patientudskrivning.

Blodprøver blev taget hos alle patienter ved venepunktur i en øvre ekstremitet (Vena basilica, cephalic eller en hvilken som helst skat): 4,5 ml blod, opsamlet i en 0,5 ml rørvakutainer med natriumcitratbuffer (9:1) 0129 M 3,8% (blå) top), som bruges til at bestemme koagulationstiden og fibrinogen; og yderligere 7 ml, som vil blive opsamlet i vacutainerrør tørre (rød hætte). Prøverne vil blive centrifugeret ved 2000 rpm i 10 minutter, og det opnåede serum vil blive opdelt i alikvoter på 200 ul for at holde ved -70 ° C til efterfølgende biokemiske bestemmelser. Denne procedure vil blive udført ved indlæggelse på hjerte-kar-intensiv afdeling og på dag 5, 7 og 30 i randomiseringen. Alle patienter efter hospitalsudskrivning vil blive citeret telefonisk 30 dage efter randomisering, til udtagning af blodprøver samt til kliniske undersøgelser. evaluation.Fibrinogen Bestemmelse Alle venøse blodprøver (4,5 ml) vil blive taget fra en øvre lemmer (basilic vene, cephalic vene eller en hvilken som helst af deres bifloder) og opsamlet i et Vacutainer (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ) rør med 0,5 ml natrium nitratbuffer (9:1) 0,129 M 3,8% (blå top). Denne procedure blev gentaget ved udskrivelsen eller efter 7 dage, når patienten var udsat for et langt hospitalsophold. PT-Fibrinogen HS Plus kit (Beckman Coulter, Brea, CA) blev brugt. Dette indeholder højfølsomt calciumthromboplastin til at bestemme protrombintid og fibrinogen og til at evaluere ydre koagulationsvej i citratholdigt humant plasma ved hjælp af en autoanalysator ACL-800 (Cobas, Roche Diagnostics, Indianapolis, IN), hvor fibrinogenniveauer bestemmes gennem turbidimetri. Testmålskorrelation var r = 0,95. Enheder rapporteret for fibrinogen er mg/dl, og standardkontrollen er 273 mg/dl med en linearitet på 700 mg/dl.

c) Klinisk evaluering Til klinisk opfølgningsevaluering efter randomisering betragtes tilstedeværelsen af ​​tilbagevendende kardiovaskulære hændelser som sekundære endepunkter: hændelser med tilbagevendende iskæmi enten tilstedeværelsen af ​​angina, reinfarkt eller stille iskæmi, behov for procedurer Nødmyokardierevaskularisering venstre ventrikel svigt, chok og død, med angivelse af tiden fra randomisering til præsentationen af ​​hændelsen, elektrokardiografiske eller biokemiske ændringer, der opstår tid. Både under deres hospitalsophold, som ved udskrivelsen, blev data indhentet enten direkte ved anamnese, fysisk undersøgelse og laboratorium, og den kliniske journal under hensyntagen til den behandlende læges vurdering og registreret i dataindsamlingsarket.

Cytokinanalyse Koncentration af cytokiner (IL-8, IL-1β, IL-6, IL-10, TNF og IL-12) blev målt ved hjælp af ELISA-system (Biosource), med to forskellige monoklonale antistoffer mod forskellige epitoper af interleukiner, biotinyleret detektor antistoffer, konjugeret Streptavidin-HRP (SAV) buffer, kromogensubstrat og stopopløsning. Når først plasmaprøverne og supernatanterne var frosset op, blev alle standarderne og prøverne fortyndet med standardfortynderassaybufferen. 100 μl af standarden, prøver, supernatanter og kontroller blev tilsat til en coatet mikrotiterplade ved duplikattest og inkuberet i en time. De biotinylerede detektorantistoffer blev fortyndet i buffer og tilsat 50 μl til 100 μl til hver brønd, undtagen det tomme kromogen, og derefter inkuberet i 1 time ved 37°C. Plader blev vasket; en 100 μl SAV fortyndet med buffer, blev tilsat til hver brønd og inkuberet i yderligere 45 min. Mikrotiterpladen blev vasket igen. Tetramethylbenzidinsubstrat blev tilsat (100 μl hver brønd), inkuberet i 15 minutter mere i mørke ved stuetemperatur. Til sidst blev der brugt 50 til 100 μl stopopløsning. Plader blev aflæst 30 minutter efter ved 490 nm i en automatiseret mikropladelæser.

Statistisk analyse Kontinuerlige variabler blev beskrevet efter fordeling (gennemsnit ± standardafvigelse, median og percentiler). Befolkningens demografiske karakteristika blev udtrykt i frekvensprocent. Student t-fordeling blev brugt til bivariat analyse af kontinuerte variable og gruppesammenligning for de parametre med normalfordeling og Mann-Whitney U-test for dem med ikke-normalfordeling. Wilcoxon-testen blev brugt til at analysere fibrinogenkoncentrationsforskellen inden for hver gruppe. Dikotome variable blev testet ved hjælp af X2 og Fishers eksakte test afhængigt af forventede værdier. Relativ risiko (RR) og 95 % konfidensintervaller (CI) blev beregnet. Multivariat analyse justeret for potentielle confounders vil blive udført. Beregning af det nødvendige antal for at behandle og analysen med intention om at behandle vil blive udført. Relative risici og et konfidensinterval på 95 % vil blive beregnet. Værdien p, lig med eller mindre til 0,05, vil blive betragtet som signifikant. SPSS v.20.0 software vil blive brugt til dataanalyse

Etiske overvejelser Undersøgelsen vil blive evalueret af forskningsudvalget og lokal forskningsetik i sundhed UMAE Cardiology Hospital National Medical Center Siglo XXI, med henblik på godkendelse. Undersøgelsen er i overensstemmelse med de standarder, der er fastsat af Helsinki-erklæringen, reglerne i den generelle sundhedslov i forskning i vores land og god klinisk praksis fra den internationale konference om harmonisering.

Studiet betragtede mere end minimal risiko, og dets hovedformål er at evaluere den additive effekt af bezafibrat til konventionel antiiskæmisk lægemiddelbehandling hos patienter med akut koronarsyndrom med ST-segmentforhøjelse.

Bezafibrate er et lægemiddel, der er på den institutionelle basisliste, der bruges til at give behandling til patienter med dyslipidæmi, især hos patienter med hypertriglyceridæmi. Under undersøgelsen var der ikke ændringer eller indgreb i forhold til standardbehandlingen ordineret af den behandlende læge, som har dokumenteret fordele i henhold til Clinical Practice Guidelines for behandling af patienter med akut koronarsyndrom med ST-segment elevation.

I overensstemmelse med bestemmelserne i Belmont-rapporten, kan udføres i forbindelse med den sædvanlige terapeutiske praksis, der anvendes hos disse patienter, da den er designet til at vurdere sikkerheden og effektiviteten af ​​en terapi, men den vil være genstand for formel undersøgelse for at bestemme dets sikkerhed og effektivitet til beskyttelse af de involverede.

Generelt rapporterede bivirkninger er sjældne, forbigående og mild til moderat intensitet. De hyppigst rapporterede bivirkninger er tab af appetit (ca. 1,8 %); med mindre hyppighed (1 tilfælde ud af 1.000 patienter, der tager bezafibrat) mavesmerter, kvalme diarré, udspilet mave, erektil dysfunktion, svimmelhed, mave-tarmproblemer, hårtab, hovedpine, unormale laboratorietestresultater, anafylaktiske reaktioner, overfølsomhedsreaktioner, kløe, nyreproblemer, muskelproblemer inklusive muskelsvaghed, kramper, smerter eller ømhed, lysfølsom hudreaktion, hududslæt eller udslæt, nældefeber. Andre ualmindelige bivirkninger (mere end 1 ud af 10.000 personer, der tager bezafibrat) er neuropati i ekstremiteterne, pancreatitis, paræstesi. svimmelhed,. Der er rapporteret meget sjældne, færre end 1 ud af 10.000 patienter, der får bezafibrat, af blodproblemer, erythema multiforme, galdesten, lungeproblemer, rhabdomyolyse, Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse, uforklarlige eller lette blå mærker af hud eller slimhinder.

Under undersøgelsen har patienter ud over konventionelle undersøgelser af 12-aflednings elektrokardiogram i hvile, ekkokardiografi, røntgenbilleder og laboratorieundersøgelser brug for venøse blodprøver til serielle målinger af fibrinogen, C-reaktivt protein og serum proinflammatoriske cytokiner, kl. 7 og 30 dage efter randomisering.

Patienter, der opfylder udvælgelseskriterierne, vil blive inkluderet. Ingen patienter var inkluderet i kritisk tilstand eller hæmodynamisk dekompensation. Alle patienter blev bedt om at underskrive for informeret samtykke efter at have forklaret potentielle risici og fordele ved behandlingen. De blev forklaret i detaljer, hvad det vil være patientdeltagelse i undersøgelsen, vurderingsprocesser og overvågning, der skal udføres, samt de handlinger, der skal udføres i tilfælde af eventuelle uønskede hændelser. Invitation til deltagelse og underskrevet samtykkeansøgning vil blive anmodet om af en anden læge end den behandlende læge. Det vil gøre patienten klar over, at deres deltagelse i undersøgelsen er helt frivillig, og hvis det er åbenlyst, kan den trække sig ud af undersøgelsen til enhver tid. Kardiologi. Den tilsvarende indberetning af eventuelle bivirkninger vil blive foretaget til lægemiddelovervågningsudvalget (hospitalsudvalget), VENCER-systemet (institutionelt system for indberetninger af enhver uønsket hændelse, bivirkninger og farmakologisk interaktion) og til COFEPRIS (dvs. nationalt udvalg). Bivirkningerne er en del af undersøgelsesanalysen til evaluering af lægemiddelsikkerhed. Patienten skal i en log registrere enhver side eller uønskede hændelse, der forekommer i behandlingstiden, og gives et telefonnummer til at kontakte lægen 24 timer i døgnet i løbet af de seks måneder, der behandles med bezafibrat, samt varigheden af ​​undersøgelsen. Patienten kan også kontakte lægen, hvis der er spørgsmål vedrørende undersøgelsen.

Patientdataene vil blive behandlet fortroligt, og der vil ikke blive brugt personlig information, der kan identificere dem, i tilfælde af distribution og offentliggørelse af resultater. Hver patient tildeles et serienummer i henhold til tidspunktet for undersøgelsens indtastning for at identificere ham i efterfølgende evalueringer.

Fordi det anvendte stof er en del af IMSS's grundlæggende liste, er der ingen interessekonflikter blandt forskere.