Bezafibrato para la hiperfibrinogenemia en el infarto agudo de miocardio (BEZAFIBRAMI)

Pacientes > 18 años que ingresaron a la Unidad de Cuidados Intensivos Cardiovasculares del Hospital de Cardiología, Centro Médico Nacional, Siglo XXI (Ciudad de México) y con diagnóstico de Síndrome Coronario Agudo (SCA) con elevación del segmento ST e hiperfibrinogenemia dentro de las 72 h del inicio de los síntomas se incluyeron. Se diagnosticó infarto agudo de miocardio (IAM) cuando se encontraron marcadores de necrosis miocárdica elevados como CPK total >150% valor basal o troponina I ≥1 ng/ml más uno de los siguientes: dolor precordial isquémico >30 min con/sin disnea, diaforesis , náuseas, vómitos o elevación del segmento ST > 1 mm en dos o más derivaciones contiguas o bloqueo de rama izquierda del haz de His, nuevo o presuntamente nuevo. Se diagnosticó hiperfibrinogenemia cuando las concentraciones de fibrinógeno alcanzaron > 500 mg/dl a las 72 h de evolución. Todos los pacientes firmaron un formulario de consentimiento informado para participar en el estudio.

Pacientes con alergia conocida al bezafibrato, tratamientos previos con fibratos, pacientes con shock cardiogénico, insuficiencia hepática, insuficiencia renal, antecedentes de enfermedad neoplásica, enfermedad inflamatoria crónica o proceso infeccioso activo, terapias antiinflamatorias o inmunosupresoras, fibrinólisis con estreptoquinasa y pacientes con concentraciones de triglicéridos > Se excluyeron 150 mg/dl.

Los pacientes se clasificaron en dos grupos: grupo I, pacientes que recibieron una dosis de 400 mg de bezafibrato cada 24 h más tratamiento antiisquémico convencional; y el grupo II, pacientes que solo recibieron terapia antiisquémica convencional. Los pacientes fueron asignados a cada grupo mediante tablas de números aleatorios. La terapia antiisquémica adyuvante convencional incluyó terapia dual antiplaquetaria, antitrombótica, bloqueadores beta, estatinas, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y otras según cada caso. Se realizó ECG de 12 derivaciones diario y bajo evento isquémico recurrente. También se realizaron exámenes de laboratorio que incluyeron enzimas cardíacas, perfil lipídico y PCR.

Nuestro objetivo fue determinar si la terapia con bezafibrato combinada con la terapia antiisquémica convencional reduce los niveles de fibrinógeno. Los puntos finales primarios fueron eventos isquémicos recurrentes como reinfarto o angina post-infarto e insuficiencia ventricular izquierda. Los puntos finales secundarios fueron muerte, necesidad de revascularización y puntos finales clínicos combinados que se presentarán después de la aleatorización y antes del alta del paciente.

Se tomaron muestras de sangre en todos los pacientes por punción venosa en una extremidad superior (Vena basílica, cefálica o cualquier impuesto): 4,5 ml de sangre, recogida en un tubo vacutainer de 0,5 ml con tampón de citrato de sodio (9: 1) 0129 M 3,8% (azul arriba), que se utiliza para determinar el tiempo de coagulación y el fibrinógeno; y otros 7 ml, que se recogerán en tubos vacutainer secos (tapón rojo). Las muestras se centrifugarán a 2000 rpm durante 10 min y el suero obtenido se dividirá en alícuotas de 200 ul para conservar a -70 ºC para posteriores determinaciones bioquímicas. Este procedimiento se realizará al ingreso a la Unidad de Cuidados Intensivos Cardiovasculares y los días 5, 7 y 30 de su aleatorización. Todos los pacientes después del alta hospitalaria, serán citados telefónicamente a los 30 días de la aleatorización, para toma de muestras de sangre, así como para clínica. evaluación. Determinación de fibrinógeno Todas las muestras de sangre venosa (4,5 ml) se tomarán de un miembro superior (vena basílica, vena cefálica o cualquiera de sus afluentes) y se recogerán en un tubo Vacutainer (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ) con 0,5 ml de sodio tampón de nitrato (9:1) 0,129 M 3,8% (parte superior azul). Este procedimiento se repitió al alta oa los 7 días cuando el paciente fue sometido a una larga estancia hospitalaria. Se utilizó el kit PT-Fibrinogen HS Plus (Beckman Coulter, Brea, CA). Este contiene tromboplastina de calcio de alta sensibilidad para determinar el tiempo de protrombina y el fibrinógeno y para evaluar la vía extrínseca de la coagulación en plasma humano citrado utilizando un autoanalizador ACL-800 (Cobas, Roche Diagnostics, Indianapolis, IN) donde los niveles de fibrinógeno se determinan mediante turbidimetría. La correlación de la medida de la prueba fue r = 0,95. Las unidades informadas para el fibrinógeno son mg/dl y el control estándar es 273 mg/dl con una linealidad de 700 mg/dl.

c) Evaluación clínica Para la evaluación de seguimiento clínico después de la aleatorización, la presencia de eventos cardiovasculares recurrentes y se considera como criterios de valoración secundarios: eventos de isquemia recurrente, ya sea la presencia de angina, reinfarto o isquemia silenciosa, necesidad de procedimientos Revascularización miocárdica de emergencia del ventrículo izquierdo falla, shock y muerte, indicando el tiempo desde la aleatorización hasta la presentación del evento, los cambios electrocardiográficos o bioquímicos que ocurren. Tanto durante su estancia hospitalaria, como al alta, los datos se obtuvieron bien directamente de la anamnesis, exploración física y laboratorio, y de la historia clínica, teniendo en cuenta la valoración del médico tratante y consignada en la ficha de recogida de datos.

Ensayo de citoquinas Se midió la concentración de citoquinas (IL-8, IL-1β, IL-6, IL-10, TNF e IL-12) por sistema ELISA (Biosource), con dos anticuerpos monoclonales diferentes contra diferentes epítopos de interleucinas, detector biotinilado anticuerpos, tampón de estreptavidina-HRP conjugada (SAV), sustrato cromógeno y solución de parada. Una vez descongeladas las muestras de plasma y los sobrenadantes, todo el estándar y las muestras se diluyeron con el tampón de ensayo diluidor estándar. Se añadieron 100 μl del estándar, las muestras, los sobrenadantes y los controles a una placa de microtitulación recubierta mediante prueba por duplicado y se incubaron durante una hora. Los anticuerpos detectores biotinilados se diluyeron en tampón y se añadieron de 50 μl a 100 μl a cada pocillo, excepto el cromógeno vacío, luego se incubaron durante 1 hora a 37 °C. Los platos se lavaron; Se añadieron a cada pocillo 100 μl de SAV diluido con tampón y se incubaron durante otros 45 min. La placa de microtitulación se lavó de nuevo. Se añadió sustrato de tetrametilbencidina (100 μl cada pocillo), se incubó durante 15 min más en oscuridad a temperatura ambiente. Finalmente se utilizaron de 50 a 100 μl de solución de parada. Las placas se leyeron 30 min después, a 490 nm en un lector de microplacas automatizado.

Análisis estadístico Las variables continuas se describieron según su distribución (media ± desviación estándar, mediana y percentiles). Las características demográficas de la población se expresaron en porcentaje de frecuencia. Se utilizó la distribución t de Student para el análisis bivariado de variables continuas y la comparación de grupos para aquellos parámetros con distribución normal y la prueba U de Mann-Whitney para aquellos con distribución no normal. Se utilizó la prueba de Wilcoxon para analizar la diferencia de concentración de fibrinógeno dentro de cada grupo. Las variables dicotómicas se probaron mediante X2 y la prueba exacta de Fisher en función de los valores esperados. Se calculó el riesgo relativo (RR) y los intervalos de confianza (IC) del 95%. Se realizará un análisis multivariado ajustado por posibles factores de confusión. Se hará el cálculo del número necesario a tratar y el análisis con intención de tratar. Se calcularán riesgos relativos e intervalo de confianza del 95%. Se considerará significativo el valor de p, igual o inferior a 0,05. Se utilizará el software SPSS v.20.0 para el análisis de datos.

Consideraciones éticas El estudio será evaluado por el Comité de Investigación y Ética Local en Investigación en Salud del Hospital de Cardiología de la UMAE Centro Médico Nacional Siglo XXI, para su aprobación. El estudio se ajusta a los estándares marcados por la Declaración de Helsinki, las normas de la Ley General de Salud en materia de investigación en nuestro país y las Buenas Prácticas Clínicas de la Conferencia Internacional de Armonización.

El estudio consideró un riesgo más que mínimo y su principal objetivo es evaluar el efecto aditivo del bezafibrato a la terapia convencional con fármacos antiisquémicos en pacientes con síndrome coronario agudo con elevación del segmento ST.

El bezafibrato es un fármaco que se encuentra en la lista básica institucional, se utiliza para brindar tratamiento a pacientes con dislipidemia, particularmente en pacientes con hipertrigliceridemia. Durante el estudio no hubo cambios ni intervenciones frente al tratamiento estándar prescrito por el médico tratante, el cual tiene beneficios comprobados según las Guías de Práctica Clínica para el tratamiento de pacientes con síndrome coronario agudo con elevación del segmento ST.

De acuerdo con lo establecido en el Informe Belmont, puede realizarse en conjunto con las prácticas terapéuticas habituales utilizadas en estos pacientes, ya que está diseñado para evaluar la seguridad y eficacia de una terapia, sin embargo, será objeto de una investigación formal con el fin de para determinar su seguridad y eficacia para la protección de los involucrados.

Los eventos adversos informados en general son raros, transitorios y de intensidad leve a moderada. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia son pérdida de apetito (alrededor del 1,8%); con menor frecuencia (1 caso de cada 1.000 pacientes que toman el bezafibrato) dolor abdominal, náuseas diarrea, distensión del estómago, disfunción eréctil, sensación de mareo, problemas gastrointestinales, caída del cabello, dolores de cabeza, resultados anormales de las pruebas de laboratorio, reacciones anafilácticas, reacciones de hipersensibilidad, picazón, problemas renales, problemas musculares que incluyen debilidad muscular, calambres, dolor o sensibilidad, reacción cutánea de fotosensibilidad, erupción cutánea o erupciones cutáneas, urticaria. Otros efectos adversos poco frecuentes (más de 1 de cada 10.000 personas que toman bezafibrato) son neuropatía de las extremidades, pancreatitis, parestesia. mareo,. Se han notificado casos muy raros, menos de 1 de cada 10.000 pacientes que reciben bezafibrato, de problemas sanguíneos, eritema multiforme, cálculos biliares, problemas pulmonares, rabdomiólisis, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, hematomas inexplicables o fáciles en la piel o las membranas mucosas.

Durante el estudio, los pacientes además de los estudios convencionales de electrocardiograma de 12 derivaciones en reposo, ecocardiografía, radiografías y pruebas de laboratorio, necesitan las muestras de sangre venosa para mediciones seriadas de fibrinógeno, proteína C reactiva y citocinas proinflamatorias séricas, a las 5, 7 y 30 días después de la aleatorización.

Se incluirán los pacientes que cumplan los criterios de selección. No se incluyeron pacientes en estado crítico o descompensación hemodinámica. Se solicitó a todos los pacientes que firmaran un consentimiento informado después de explicar los posibles riesgos y beneficios del tratamiento. Se les explicó en detalle, cuál será la participación del paciente en el estudio, los procesos de evaluación y seguimiento a realizar, así como las acciones a realizar en caso de presentarse algún evento adverso. La invitación a participar y la solicitud de consentimiento firmado serán solicitadas por un médico diferente al médico tratante. Se hará la aclaración al paciente que su participación en el estudio es totalmente voluntaria y de manifestarse así podrá retirarse del estudio en cualquier momento Si el paciente presenta un evento adverso medicamentoso podrá ser atendido de inmediato en el servicio de urgencias del Hospital UMAE Cardiología. El reporte correspondiente de cualquier efecto secundario se realizará al comité de farmacovigilancia (comité hospitalario), al sistema VENCER (Sistema Institucional de reporte de cualquier evento adverso, efecto secundario e interacción farmacológica) y a la COFEPRIS (que es la comité nacional). Los efectos secundarios forman parte del análisis del estudio para la evaluación de la seguridad de los medicamentos. El paciente deberá registrar en una bitácora cualquier evento colateral o adverso que ocurra durante el tiempo de tratamiento y se le dará un número de teléfono para contactar al médico las 24 horas del día durante los seis meses que esté en tratamiento con bezafibrato, y el tiempo de duración del estudio. El paciente también puede comunicarse con el médico si tiene alguna pregunta sobre el estudio.

Los datos de los pacientes serán tratados de forma confidencial y no se utilizará información personal que pudiera identificarlos, en caso de distribución y publicación de resultados. A cada paciente se le asigna un número de serie de acuerdo al momento de ingreso al estudio para identificarlo en evaluaciones posteriores.

Debido a que el medicamento utilizado forma parte del padrón básico del IMSS, no existen conflictos de interés entre los investigadores.