急性偽水晶体嚢胞性黄斑浮腫治療試験：硝子体内ラニビズマブ対トリアムシノロンアセトニド

1. バックグラウンド

   1.1 病態生理学

   改善された白内障手術の器具と技術にもかかわらず、臨床的 CME の発生率は 1 ～ 3% のままです。 CME は、合併症のない PE/PCIOL 後の最適以下の術後視力 (VA) の最も一般的な原因のままです。 1% の臨床 CME 発生率は、米国で毎年 30,000 の新しい症例を表しています。 臨床 CME は、臨床的に明らかな CME と定義され、VA は通常 20/40 ～ 20/200 です。 診断テストでは、FA 漏出と 10 月の CRT の増加によって CME を確認できます。 治療せずに放置すると、黄斑浮腫が最終的に解消されたとしても、慢性的な光受容体の変性と不可逆的な VA の喪失が発生する可能性があります。

   1.2 疑似水晶体嚢胞性黄斑浮腫の治療 局所、経口、眼周囲および硝子体内コルチコステロイドを含む、CME のいくつかの治療オプションが調査されています。 コルチコステロイドは、ホスホリパーゼ A2 を阻害し、リポオキシエナーゼ (LOX) およびシクロオキシゲナーゼ (COX) 経路の前駆体であるアラキドン酸の生成を阻害します。 コルチコステロイドは LOX 経路と COX 経路の両方を阻害するため、コルチコステロイドは非ステロイド性抗炎症薬 (NSAID) よりも炎症の軽減に効果的であると期待されます。 ただし、コルチコステロイドには副作用があり、影響を受けやすい患者では眼圧 (IOP) が上昇する可能性があり、続発性緑内障の追加治療が必要です。 NSAID は COX-2 を特異的に阻害するため、コルチコステロイドによる潜在的な合併症を回避します。 NSAIDs は、コルチコステロイド応答者として知られている患者の CME 治療に適した選択肢となる可能性があります。 ただし、角膜実質融解はまれですが、局所 NSAID の重大な副作用の可能性があります。

   1.3 ラニビズマブ (R) および疑似水晶体嚢胞性黄斑浮腫 ANCHOR、MARINA、PIER などの多数の研究により、滲出性加齢黄斑変性症 (AMD) の治療として R を使用すると、中心窩周囲毛細血管の漏出と CMT が効果的に減少することが示されています。 BRAVO および CRUISE のデータは、網膜静脈閉塞症 (RVO) の治療として使用した場合、中心窩周囲毛細血管漏出および CMT が同様に減少することを示しています。

   今日まで、急性偽水晶体症 CME に対する R 単剤療法の有効性を報告した研究は発表されていません。 この研究では、R単剤療法を評価し、コルチコステロイド、NSAID、またはその両方による事前または同時治療の交絡効果の可能性を排除します。 硝子体内R注射は、局所、眼周囲、および硝子体内コルチコステロイドに共通するIOP上昇の可能性を回避する可能性があります。 Rはまた、まれではあるが局所NSAIDの深刻な潜在的副作用である角膜実質融解を回避します.

   1.5 ラニビズマブ R の臨床経験 多くの第 I、I/II、II、III、および IIIb 臨床試験において、血管新生 AMD の 5000 人以上の被験者を対象に、RANIBIZUMAB R が研究されてきました。 注射手順に関連する深刻な有害事象は、眼内炎、裂孔原性網膜剥離 (RD)、医原性外傷性白内障など、硝子体内注射の 0.1% 未満で発生しています。 R治療を受けた被験者で観察され、被験者の2％未満で発生したその他の重篤な眼の有害事象には、眼内炎症およびIOPの増加が含まれます。 最も一般的な副作用 (R 治療を受けた被験者では、対照被験者よりも 6% 以上高いと報告されています) は、結膜出血、眼痛、飛蚊症、IOP の増加、および眼内炎症でした。 R 臨床試験で観察された動脈血栓塞栓性イベント (ATE) の発生率は低かったが (<4%)、血管内皮増殖因子 (VEGF) 阻害剤の硝子体内使用後の ATE の潜在的リスクがある。

2. 目的 急性偽水晶体症 CME の治療における硝子体内ラニビズマブ (R) およびトリアムシノロン アセトニド (T) の安全性と有効性を評価すること。

   この研究の主な目的は、以下を評価することにより、急性偽水晶体 CME 治療のための硝子体内 R および T の安全性を評価することです。

   • 眼の検査で特定された眼の有害事象の発生率と重症度
   • 身体診察、被験者の報告、およびバイタルサインの変化によって特定される、その他の有害事象の発生率および重症度

   この研究の二次的な目的は、以下を評価することにより、急性偽水晶体 CME 治療に対する硝子体内 R および T の有効性を判断することです。

   • ベースラインからのスペクトル ドメイン OCT CMT の平均変化 (ミクロン)
   • ベースラインからの ETDRS 文字の平均変化 (文字)
   • ETDRS 文字が 3 行以上改善した患者の割合 (%)
   • 3 行の ETDRS レター改善までの時間 (日)
   • R または T 注射の平均数 (#)
   • 平均 IOP (mm Hg)

3. 試験デザイン 3.1 試験の説明 これは、急性偽水晶体 CME の被験者における硝子体内 R 対硝子体内 T を評価する非盲検の第 I/II 相試験です。 PE / PCIOLに問題がなかった後の急性CMEの20人の患者は、RまたはTによる治療に1：1で無作為化されます.R患者は毎月3回のR注射を受け、続いてPRN投与を受けます。 T 患者は 3 か月ごとに PRN 注射を受けます。

   再治療の基準には、臨床的に明らかな CME の悪化と、以下のいずれかの組み合わせが含まれます。

   • スペクトル ドメイン OCT CMT の増加
   • OCTで観察可能な液体
   • FAで定性的に増加した中心窩周囲漏出/プーリング。 患者は毎月12か月間追跡されます。

   3.2 研究デザインの理論的根拠 現在まで、急性偽水晶体症 CME に対する R 単剤療法の有効性を報告した研究は発表されていない。 提案された研究は、ステロイド、NSAID、またはその両方による事前または同時治療の交絡効果の可能性を排除します。 硝子体内 R 注射は、局所、眼周囲、および硝子体内 T 注射で一般的な IOP 上昇を避けることができます。

   3.3 結果測定

   3.3.1 主要な結果の測定

   この研究の主な目的は、以下を評価することにより、急性偽水晶体 CME 治療のための硝子体内 R および T の安全性を評価することです。

   • 眼の検査で特定された眼の有害事象の発生率と重症度
   • 身体診察、被験者の報告、およびバイタルサインの変化によって特定される、その他の有害事象の発生率および重症度

   3.3.2 二次結果の測定

   この研究の二次的な目的は、以下を評価することにより、急性偽水晶体 CME 治療に対する硝子体内 R および T の有効性を判断することです。

   • ベースラインからのスペクトル ドメイン OCT CMT の平均変化 (ミクロン)
   • ベースラインからの ETDRS 文字の平均変化 (文字)
   • ETDRS 文字が 3 行以上改善した患者の割合 (%)
   • 3 行の ETDRS レター改善までの時間 (日)
   • R または T 注射の平均数 (#)
   • 平均 IOP (mm Hg)

   3.4 安全計画 すべての被験者は、全身性有害事象 (AE) について質問されます。 R および T に関する一般的な知識と過去のデータから予測される潜在的な眼の AE には、眼の充血、痛み、分泌物、発赤、視覚的変化、飛蚊症、眼圧上昇、アレルギー反応、感染、炎症、RD、脈絡膜剥離、硝子体出血、および眼内炎が含まれます。 . 潜在的な全身性 AE には、脳卒中、心臓発作、一過性脳虚血発作、可逆性虚血性神経障害、血圧上昇、衰弱、頭痛、吐き気、および倦怠感が含まれますが、これらに限定されません。 AEの発生率は、すべての被験者の詳細な検査と質問によって得られます。 すべての患者はマスクされていないため、原因となる薬物に関して有害事象がすぐに明らかになります。 テストと治療の推奨事項は、特定の AE に適したものになります。

   3.5 法律および規制の遵守 この研究は、現在の米国食品医薬品局 (FDA) の適正臨床基準 (GCP)、および現地の倫理的および法的要件に従って実施されます。

4. 材料および方法

4.1 主題

4.1.1 科目選択 1 つのサイトから 20 科目が登録されます。 適格な被験者には、インフォームドコンセントが提供されます。

4.1.2 包含基準

次の基準が満たされている場合、被験者は資格があります。

• -書面によるインフォームドコンセントを提供し、研究の全期間にわたって研究評価に準拠する能力
• 年齢 > 18 歳
• -治療のための紹介から3か月以内に合併症のないPE / CEIOLの病歴があり、治療のための紹介から1か月以内にPE / CEIOLに続発するCMEの診断を受けた未経験の被験者。
• 最高補正 VA 20/40 - 20/400。
• スペクトル ドメイン OCT CMT > 300 ミクロン
• -治療のための紹介から12か月以内に合併症のない白内障手術の病歴があり、治療のための紹介から12か月以内に白内障手術に続発するCMEの診断を受けた未経験の被験者。
• -術前または術後の局所コルチコステロイドおよび/またはNSAIDを受けた患者は、この研究に参加する前に少なくとも2〜4週間そのような投薬を中止する必要があります。
• 20/40 ～ 20/400 の最適修正 ETDRS VA。
• スペクトル ドメイン OCT 中心網膜の厚さ > 300 ミクロン。

4.1.3 除外基準

次の基準のいずれかを満たす被験者は、この研究から除外されます。

• 中程度のNPDRよりも悪い糖尿病性網膜症（DR）
• DRに伴う黄斑浮腫
• -研究眼のVAの低下を引き起こす眼疾患。 AMDまたはRD
• FA色素に対するアレルギー歴
• 緑内障手術の歴史
• いずれかの眼の活動性結膜炎、角膜炎、強膜炎、または眼内炎
• 全身性抗VEGF薬の同時使用
• -登録前の12週間以内に他の実験薬を受け取った
• 現在活動性の全身性感染症の治療中
• -研究またはフォローアップ手順を遵守できない
• -研究への参加を妨げる条件を持っています（例： 薬物乱用）
• 妊娠（妊娠検査陽性）または授乳中
• 十分な避妊をしていない閉経前の女性
• RまたはTが与えられた場合に被験者に危険をもたらす状態
• 別の同時治験への参加

4.2 治療割り当ての方法

患者は、付録Fの治療ランダム化チャートに従って、治療グループRまたはグループTに無作為に割り付けられます。

• グループ R: 事前に定義された再治療基準に基づいて、最初の月 3 回の注射に続いて月 1 回の PRN 注射。
• グループ T: 事前に定義された再治療基準に基づいて、1 回の初回注射に続いて 3 か月ごとに PRN 注射。

すべての被験者は、治療割り当てに対してマスク解除されます。

4.3 試験治療

4.3.1 製剤 R は、無菌の単回使用 2 mL 栓付きガラスバイアルに無菌的に充填された無菌溶液として製剤化されます。 各使い捨てバイアルは、10 mM ヒスチジン HCl、10% トレハロース二水和物、および 0.01% ポリソルベート 20、pH 5.5 を含む 10 mg/mL ラニビズマブ水溶液 0.05 mL を提供するように設計されています。

T 注射用懸濁液 40 mg/mL は、抗炎症作用のある単回使用の合成コルチコステロイドです。 無菌の水性懸濁液の各 mL は、40 mg のトリアムシノロン アセトニド、等張性のための塩化ナトリウム、0.5% (w/v) カルボキシメチルセルロース ナトリウム、および 0.015% ポリソルベート 80 を提供します。 また、塩化カリウム、塩化カルシウム（二水和物）、塩化マグネシウム（六水和物）、酢酸ナトリウム（三水和物）、クエン酸ナトリウム（二水和物）、注射用水も含まれています。 水酸化ナトリウムと塩酸は、pH を目標値 6 ～ 7.5 に調整するために存在する場合があります。

4.3.2 投薬と管理

a.投与量 R の患者は、毎月 3 回の最初の注射を受け、その後毎月 PRN を受けます。 Tの患者は、最初の注射を受け、その後3か月ごとにPRN注射を受けます。

再治療の基準には、臨床的に明らかな CME の悪化と、以下のいずれかの組み合わせが含まれます。

• スペクトル ドメイン OCT CMT の増加
• OCTで観察可能な液体
• FAで定性的に増加した中心窩周囲漏出/プーリング。

硝子体内注射手順は、制御された無菌条件下で実施されます。 ０．５ｍＬのＲを硝子体内注射により、外科的輪部の後方３．０〜３．５ｍｍ下方に投与する。 同様の技術は、2 つの例外を除いて、T 硝子体内注射に使用されます。 2 つ目は、4 mg T/0.1 mL の量を硝子体内に注射します。 硝子体内注射後、患者は、IOPの上昇および眼内炎について監視されます。 患者は、眼内炎を示唆する症状を遅滞なく報告するように指示されます。