급성 Pseudophakic 낭포 황반 부종 치료 시험: 유리체 강내 Ranibizumab 대 Triamcinolone Acetonide

1. 배경

   1.1 병리생리학

   개선된 백내장 수술 기구 및 기술에도 불구하고 임상적 CME 발생률은 복잡하지 않은 PE/PCIOL 이후 1~3%로 유지됩니다. CME는 복잡하지 않은 PE/PCIOL 후 최적이 아닌 수술 후 시력(VA)의 가장 흔한 원인으로 남아 있습니다. 1% 임상 CME 발생률은 미국에서 매년 30,000건의 새로운 사례를 나타냅니다. 임상 CME는 임상적으로 명백한 CME로 정의되며 VA는 일반적으로 20/40 - 20/200입니다. 진단 테스트는 FA 누출 및 OCT에서 CRT 증가로 CME를 확인할 수 있습니다. 치료하지 않고 방치하면 황반 부종이 결국 해결되더라도 만성 광수용체 변성과 돌이킬 수 없는 VA 손실이 발생할 수 있습니다.

   1.2 가성수정체 낭포황반부종의 치료 국소, 경구, 안구주위 및 유리체내 코르티코스테로이드를 포함하여 CME에 대한 몇 가지 치료 옵션이 조사되었습니다. 코르티코스테로이드는 phospholipase A2를 억제하여 lipo-oxyenase(LOX) 및 cyclo-oxygenase(COX) 경로의 전구체인 arachidonic acid의 생성을 억제합니다. 코르티코스테로이드는 LOX 및 COX 경로를 모두 억제하기 때문에 코르티코스테로이드는 비스테로이드성 항염증제(NSAID)보다 염증 감소에 더 효과적일 것으로 예상됩니다. 그러나 코르티코스테로이드는 감수성이 있는 환자에서 안압(IOP) 증가 가능성을 포함하는 부작용이 있으며 속발성 녹내장에 대한 추가 치료가 필요합니다. NSAID는 특히 COX-2를 억제하므로 코르티코스테로이드의 잠재적인 합병증을 피합니다. NSAID는 코르티코스테로이드 반응자로 알려진 환자의 CME 치료에 좋은 선택이 될 수 있습니다. 그러나 각막 기질 융해는 드물지만 국소 NSAID의 심각한 잠재적 부작용입니다.

   1.3 RANIBIZUMAB(R) 및 가성 낭포성 황반 부종 ANCHOR, MARINA 및 PIER와 같은 수많은 연구에서 R이 삼출성 연령 관련 황반 변성(AMD)의 치료제로 사용될 때 중심와 주위 모세혈관 누출 및 CMT를 효과적으로 감소시키는 것으로 나타났습니다. BRAVO 및 CRUISE 데이터는 망막 정맥 폐색(RVO)에 대한 치료로 사용될 때 중심와 주변 모세혈관 누출 및 CMT의 유사한 감소를 보여주었습니다.

   현재까지 급성 pseudophakic CME에 대한 R 단일 요법의 효능을 보고하는 발표된 연구는 없습니다. 이 연구는 R 단일 요법을 평가하고 코르티코스테로이드, NSAID 또는 둘 다를 사용한 사전 또는 동시 치료의 가능한 교란 효과를 제거합니다. 유리체강내 R 주사는 국소, 안구주위 및 유리체강내 코르티코스테로이드에서 흔히 발생하는 IOP 상승 가능성을 피할 수 있습니다. R은 또한 국소 NSAID의 드물지만 심각한 잠재적인 부작용인 각막 기질 융해를 피할 수 있습니다.

   1.5 라니비주맙 R에 대한 임상 경험 다수의 I, I/II, II, III 및 IIIb 임상 시험에서 신생혈관성 AMD 환자 5000명 이상을 대상으로 연구되었습니다. 안내염, 열공성 망막 박리(RD) 및 의원성 외상성 백내장을 포함하여 유리체강내 주사의 0.1% 미만에서 주사 절차와 관련된 심각한 부작용이 발생했습니다. R-처리된 피험자 중에서 관찰되고 피험자의 2% 미만에서 발생하는 기타 심각한 안구 이상 반응에는 안내 염증 및 IOP 증가가 포함됩니다. 가장 흔한 이상반응(대조군보다 R-치료군에서 > 6% 더 높게 보고됨)은 결막 출혈, 안구 통증, 유리체 부유물, IOP 증가 및 안내 염증이었습니다. R 임상 시험에서 낮은 비율(<4%)의 동맥 혈전색전증 사건(ATE)이 관찰되었지만 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 억제제의 유리체강내 사용 후 ATE의 잠재적 위험이 있습니다.

2. 목적 급성 pseudophakic CME의 치료를 위한 유리체강내 ranibizumab(R) 및 triamcinolone acetonide(T)의 안전성과 효능을 평가합니다.

   이 연구의 주요 목적은 다음을 평가하여 급성 pseudophakic CME 치료를 위한 유리체강내 R 및 T의 안전성을 평가하는 것입니다.

   • 눈 검사로 확인된 안구 부작용의 발생률 및 중증도
   • 신체 검사, 피험자 보고 및 활력 징후의 변화에 ​​의해 확인된 기타 부작용의 발생률 및 중증도

   이 연구의 2차 목적은 다음을 평가하여 급성 pseudophakic CME 치료를 위한 유리체강내 R 및 T의 효능을 결정하는 것입니다.

   • 베이스라인(미크론)으로부터 스펙트럼 영역 OCT CMT의 평균 변화
   • 기준선에서 ETDRS 문자의 평균 변화(문자)
   • 3줄 이상의 ETDRS 문자 개선 환자 비율(%)
   • 3줄 ETDRS 문자 개선 시간(일)
   • 평균 R 또는 T 주사 횟수(#)
   • 평균 안압(mmHg)

3. 연구 설계 3.1 연구 설명 이것은 급성 가성수정체 CME를 가진 피험자에서 유리체강내 R 대 유리체강내 T를 평가하는 공개 표지 I/II상 연구입니다. 사건이 없는 PE/PCIOL 후 급성 CME가 있는 20명의 환자는 R 또는 T 치료에 1:1로 무작위 배정됩니다. R 환자는 3개월 R 주사를 받은 후 PRN 투여를 받습니다. T 환자는 3개월마다 PRN 주사를 받게 됩니다.

   재치료 기준에는 임상적으로 명백한 CME 악화가 포함되며 다음 중 하나와 결합됩니다.

   • 스펙트럼 도메인 OCT CMT의 모든 증가
   • OCT에서 관찰 가능한 체액
   • FA에서 질적으로 증가된 중심와 주변 누출/풀링. 환자는 12개월 동안 매달 추적될 것입니다.

   3.2 연구 설계의 이론적 근거 현재까지 급성 가성수정체 CME에 대한 R 단일 요법의 효능을 보고하는 발표된 연구는 없습니다. 제안된 연구는 스테로이드, NSAID 또는 둘 다를 사용한 이전 또는 동시 치료의 가능한 교란 효과를 제거합니다. 유리체강내 R 주사는 국소, 안구주위 및 유리체강내 T 주사에서 흔히 발생하는 IOP 상승을 피할 수 있습니다.

   3.3 결과 측정

   3.3.1 주요 결과 측정

   이 연구의 주요 목적은 다음을 평가하여 급성 pseudophakic CME 치료를 위한 유리체강내 R 및 T의 안전성을 평가하는 것입니다.

   • 눈 검사로 확인된 안구 부작용의 발생률 및 중증도
   • 신체 검사, 피험자 보고 및 활력 징후의 변화에 ​​의해 확인된 기타 부작용의 발생률 및 중증도

   3.3.2 2차 결과 측정

   이 연구의 2차 목적은 다음을 평가하여 급성 pseudophakic CME 치료를 위한 유리체강내 R 및 T의 효능을 결정하는 것입니다.

   • 베이스라인(미크론)으로부터 스펙트럼 영역 OCT CMT의 평균 변화
   • 기준선에서 ETDRS 문자의 평균 변화(문자)
   • 3줄 이상의 ETDRS 문자 개선 환자 비율(%)
   • 3줄 ETDRS 문자 개선 시간(일)
   • 평균 R 또는 T 주사 횟수(#)
   • 평균 안압(mmHg)

   3.4 안전 계획 모든 피험자는 전신 부작용(AE)에 대해 질문을 받습니다. R 및 T에 대한 상식 및 이력 데이터로부터 예측되는 잠재적 안구 AE는 다음을 포함한다: 안구충혈, 통증, 분비물, 발적, 시각적 변화, 부유물, IOP 상승, 알레르기 반응, 감염, 염증, RD, 맥락막 박리, 유리체 출혈 및 안내염 . 잠재적인 전신 AE는 뇌졸중, 심장마비, 일과성 허혈 발작, 가역적 허혈성 신경학적 결함, 혈압 상승, 쇠약, 두통, 메스꺼움 및 불쾌감을 포함하지만 이에 제한되지 않습니다. AE 발생률은 모든 피험자의 면밀한 검사와 질의를 통해 얻을 수 있습니다. 모든 환자는 마스킹되지 않으므로 모든 AE가 원인 약물에 대해 즉시 명백해집니다. 테스트 및 치료 권장 사항은 특정 AE에 적합하게 만들어질 것입니다.

   3.5 법률 및 규정 준수 이 연구는 현재 미국 식품의약국(FDA)의 우수임상관행(GCP) 및 현지 윤리 및 법적 요건에 따라 수행됩니다.

4. 재료 및 방법

4.1 주제

4.1.1 피험자 선택 단일 사이트에서 20명의 피험자가 등록됩니다. 적격 피험자는 정보에 입각한 동의를 받았을 것입니다.

4.1.2 포함 기준

피험자는 다음 기준을 충족하는 경우 자격이 있습니다.

• 서면 동의서를 제공하고 전체 연구 기간 동안 연구 평가를 준수할 수 있는 능력
• 나이 > 18세
• 치료 의뢰 후 3개월 이내에 합병증이 없는 PE/CEIOL 병력이 있고 치료 의뢰 후 1개월 이내에 PE/CEIOL에 이차적인 CME 진단을 받은 치료 경험이 없는 피험자.
• 가장 잘 보정된 VA 20/40 - 20/400.
• 스펙트럼 도메인 OCT CMT > 300미크론
• 치료 의뢰 후 12개월 이내에 복잡하지 않은 백내장 수술 이력이 있고 치료 의뢰 후 12개월 이내에 백내장 수술에 이차적인 CME 진단을 받은 치료 경험이 없는 피험자.
• 수술 전 또는 수술 후 국소 코르티코스테로이드 및/또는 NSAID를 받은 환자는 이 연구에 참여하기 최소 2-4주 전에 이러한 약물을 중단해야 합니다.
• 20/40 - 20/400의 가장 잘 보정된 ETDRS VA.
• 스펙트럼 도메인 OCT 중앙 망막 두께 > 300 미크론.

4.1.3 제외 기준

다음 기준 중 하나를 충족하는 피험자는 이 연구에서 제외됩니다.

• 중등도 NPDR보다 더 나쁜 당뇨병성 망막병증(DR)
• DR과 관련된 황반 부종
• 연구 안구의 감소된 VA를 유발하는 안구 질환, 예를 들어. AMD 또는 RD
• FA 염료에 대한 알레르기 병력
• 녹내장 수술의 역사
• 한쪽 눈의 활동성 결막염, 각막염, 공막염 또는 안내염
• 전신 항-VEGF 제제의 동시 사용
• 등록 전 12주 이내에 다른 실험 약물을 받은 경우
• 현재 활동성 전신 감염 치료 중
• 연구 또는 후속 절차를 준수할 수 없음
• 연구 참여를 방해하는 상태(예: 약물 남용)
• 임신(양성 임신 검사) 또는 수유
• 적절한 피임법을 사용하지 않는 폐경 전 여성
• R 또는 T가 주어지면 피험자에게 위험을 초래할 수 있는 모든 조건
• 다른 동시 의료 시험 참여

4.2 치료 배정 방법

환자는 부록 F의 치료 무작위화 차트에 따라 치료 그룹 R 또는 그룹 T로 무작위 배정됩니다.

• 그룹 R: 사전 정의된 재치료 기준에 따라 3회 초기 월간 주사 후 월간 PRN 주사.
• 그룹 T: 미리 정의된 재치료 기준에 따라 3개월마다 1회 초기 주사 후 PRN 주사.

모든 피험자는 치료 할당에 대해 가려지지 않습니다.

4.3 연구 치료

4.3.1 제형 R은 멸균된 일회용 2mL 마개가 있는 유리 바이알에 무균 충전된 멸균 용액으로 제형화됩니다. 각 일회용 바이알은 10mM 히스티딘 HCl, 10% 트레할로스 이수화물 및 0.01% 폴리소르베이트 20(pH 5.5)이 포함된 10mg/mL 라니비주맙 수용액 0.05mL를 전달하도록 설계되었습니다.

T 주사 현탁액 40 mg/mL는 소염 작용을 하는 일회용 합성 코르티코스테로이드입니다. 멸균된 수성 현탁액의 각 mL는 등장성을 위한 염화나트륨, 0.5%(w/v) 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 및 0.015% 폴리소르베이트 80과 함께 40mg의 트리암시놀론 아세토나이드를 제공합니다. 또한 염화칼륨, 염화칼슘(이수화물), 염화마그네슘(육수화물), 아세트산나트륨(삼수화물), 구연산나트륨(이수화물) 및 주사용수를 포함합니다. 수산화나트륨과 염산은 pH를 목표값 6 - 7.5로 조정하기 위해 존재할 수 있습니다.

4.3.2 복용량 및 관리

ㅏ. 복용량 R의 환자는 매월 3회 초기 주사를 받은 후 매월 PRN을 받습니다. T 환자는 초기 주사를 받은 후 3개월마다 PRN 주사를 받습니다.

재치료 기준에는 임상적으로 명백한 CME 악화와 다음 중 하나가 조합된 것이 포함됩니다.

• 스펙트럼 도메인 OCT CMT의 모든 증가
• OCT에서 관찰 가능한 체액
• FA에서 질적으로 증가된 중심와 주변 누출/풀링.

유리체강내 주입 절차는 제어된 무균 조건에서 수행됩니다. 0.5 mL의 R이 유리체강내 주입에 의해 하방 수술 윤부 후방 3.0 내지 3.5 mm에 제공될 것이다. 두 가지 예외를 제외하고 유사한 기술이 T 유리체강내 주사에 사용될 것입니다. 2, 4 mg T/0.1 mL 부피가 유리체내로 주입됩니다. 유리체 강내 주사 후 환자는 IOP 상승 및 안내염에 대해 모니터링됩니다. 안내염을 암시하는 모든 증상을 지체 없이 보고하도록 환자에게 지시할 것입니다.