Studie zur Behandlung des akuten pseudophakischen zystoiden Makulaödems: Intravitreales Ranibizumab versus Triamcinolonacetonid

1. HINTERGRUND

   1.1 PATHOPHYSIOLOGIE

   Trotz verbesserter Kataraktchirurgie-Instrumente und -Techniken bleibt die Inzidenz von klinischem CME nach unkomplizierter PE/PCIOL bei 1–3 %. CME bleibt die häufigste Ursache für suboptimalen postoperativen Visus (VA) nach unkomplizierter PE/PCIOL. 1 % der klinischen CME-Inzidenz entspricht 30.000 neuen Fällen jährlich in den USA. Klinisches CME ist definiert als klinisch evidentes CME, mit einer VA von typischerweise 20/40 – 20/200. Diagnostische Tests können CME durch FA-Leckage und erhöhte CRT im OCT bestätigen. Unbehandelt können eine chronische Degeneration der Photorezeptoren und ein irreversibler VA-Verlust auftreten, selbst wenn sich das Makulaödem schließlich zurückbilden sollte.

   1.2 BEHANDLUNG DES Pseudophaken zystoiden Makulaödems Mehrere Behandlungsoptionen für CME wurden untersucht, einschließlich topischer, oraler, periokulärer und intravitrealer Kortikosteroide. Kortikosteroide hemmen die Phospholipase A2, wodurch die Produktion von Arachidonsäure, dem Vorläufer der Lipooxyenase (LOX)- und Cyclooxygenase (COX)-Signalwege, gehemmt wird. Da Kortikosteroide sowohl den LOX- als auch den COX-Weg hemmen, ist zu erwarten, dass Kortikosteroide bei der Verringerung von Entzündungen wirksamer sind als nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs). Kortikosteroide haben jedoch Nebenwirkungen, einschließlich der Möglichkeit eines erhöhten Augeninnendrucks (IOD) bei anfälligen Patienten, und erfordern eine zusätzliche Behandlung des sekundären Glaukoms. NSAIDs hemmen spezifisch COX-2 und vermeiden daher mögliche Komplikationen von Kortikosteroiden. NSAIDs können eine gute Option für die CME-Behandlung von Patienten sein, die bekanntermaßen auf Kortikosteroide ansprechen. Das Schmelzen des Hornhautstromas ist jedoch eine seltene, aber schwerwiegende potenzielle Nebenwirkung topischer NSAIDs.

   1.3 RANIBIZAMB (R) UND Pseudophakes zystoides Makulaödem Zahlreiche Studien, wie ANCHOR, MARINA und PIER, haben gezeigt, dass R effektiv die perifoveale Kapillarleckage und CMT reduziert, wenn es zur Behandlung der exsudativen altersbedingten Makuladegeneration (AMD) verwendet wird. BRAVO- und CRUISE-Daten haben eine ähnliche Verringerung der perifovealen Kapillarleckage und der CMT gezeigt, wenn sie zur Behandlung von retinalen Venenverschlüssen (RVO) verwendet werden.

   Bis heute gibt es keine veröffentlichte Studie, die über die Wirksamkeit einer R-Monotherapie bei akuter pseudophaker CME berichtet. Diese Studie wird die R-Monotherapie bewerten und alle möglichen verwirrenden Wirkungen einer vorherigen oder gleichzeitigen Behandlung mit entweder Kortikosteroiden, NSAIDs oder beidem beseitigen. Intravitreale R-Injektionen können das Potenzial für eine IOP-Erhöhung vermeiden, die bei topischen, periokulären und intravitrealen Kortikosteroiden üblich ist. R würde auch das Schmelzen des Hornhautstromas vermeiden, eine seltene, aber schwerwiegende potenzielle Nebenwirkung topischer NSAIDs.

   1.5 KLINISCHE ERFAHRUNGEN MIT RANIBIZUMB R wurden in mehreren klinischen Studien der Phasen I, I/II, II, III und IIIb an mehr als 5000 Patienten mit neovaskulärer AMD untersucht. Schwerwiegende Nebenwirkungen im Zusammenhang mit dem Injektionsverfahren sind bei <0,1 % der intravitrealen Injektionen aufgetreten, darunter Endophthalmitis, rhegmatogene Netzhautablösung (RD) und iatrogene traumatische Katarakt. Andere schwerwiegende Nebenwirkungen am Auge, die bei mit R behandelten Personen beobachtet wurden und bei < 2 % der Personen auftraten, umfassen eine intraokulare Entzündung und einen erhöhten Augeninnendruck. Die häufigsten Nebenwirkungen (> 6 % häufiger bei mit R behandelten Probanden berichtet als bei Kontrollprobanden) waren Bindehautblutungen, Augenschmerzen, Glaskörpertrübungen, erhöhter Augeninnendruck und intraokulare Entzündungen. Obwohl in den klinischen R-Studien eine niedrige Rate (<4 %) von arteriellen thromboembolischen Ereignissen (ATEs) beobachtet wurde, besteht ein potenzielles Risiko von ATEs nach intravitrealer Anwendung von Inhibitoren des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF).

2. ZIELE Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von intravitrealem Ranibizumab (R) und Triamcinolonacetonid (T) zur Behandlung von akutem pseudophaken CME.

   Das primäre Ziel der Studie ist die Bewertung der SICHERHEIT von intravitrealem R und T für die Behandlung einer akuten pseudophaken CME, indem Folgendes bewertet wird:

   • Häufigkeit und Schweregrad von unerwünschten Ereignissen am Auge, wie durch Augenuntersuchung festgestellt
   • Inzidenz und Schweregrad anderer unerwünschter Ereignisse, die durch körperliche Untersuchung, Berichte der Probanden und Veränderungen der Vitalfunktionen identifiziert wurden

   Die sekundären Ziele der Studie sind die Bestimmung der WIRKSAMKEIT von intravitrealem R und T für die akute pseudophaken CME-Behandlung durch Bewertung:

   • Mittlere Änderung im Spektralbereich OCT CMT von der Grundlinie (Mikrometer)
   • Mittlere Veränderung der ETDRS-Buchstaben gegenüber dem Ausgangswert (Buchstaben)
   • Anteil der Patienten mit 3-zeiliger oder besserer Verbesserung des ETDRS-Buchstabens (%)
   • Zeit bis zur Verbesserung des 3-zeiligen ETDRS-Buchstabens (Tage)
   • Mittlere Anzahl von R- oder T-Injektionen (#)
   • Mittlerer IOD (mm Hg)

3. STUDIENAUFBAU 3.1 BESCHREIBUNG DER STUDIE Dies ist eine offene Phase-I/II-Studie zur Bewertung von intravitrealem R vs. intravitrealem T bei Patienten mit akuter pseudophaker CME. Zwanzig Patienten mit akuter CME nach komplikationsloser PE/PCIOL werden 1:1 auf die Behandlung mit R oder T randomisiert. R-Patienten erhalten drei monatliche R-Injektionen, gefolgt von einer PRN-Dosierung. T-Patienten erhalten alle 3 Monate PRN-Injektionen.

   Zu den Kriterien für eine erneute Behandlung gehören eine klinisch erkennbare Verschlechterung der CME, kombiniert mit einem der folgenden:

   • Jede Erhöhung des Spektralbereichs OCT CMT
   • Jede beobachtbare Flüssigkeit im OCT
   • Jede qualitativ erhöhte perifoveale Leckage/Pooling auf FA. Die Patienten werden 12 Monate lang monatlich überwacht.

   3.2 BEGRÜNDUNG FÜR DAS STUDIENDESIGN Bis heute gibt es keine veröffentlichte Studie, die über die Wirksamkeit einer R-Monotherapie bei akuter pseudophaker CME berichtet. Die vorgeschlagene Studie würde mögliche Störeffekte einer vorherigen oder gleichzeitigen Behandlung mit Steroiden, NSAIDs oder beidem beseitigen. Intravitreale R-Injektionen können eine IOD-Erhöhung vermeiden, die bei topischen, periokularen und intravitrealen T-Injektionen üblich ist.

   3.3 ERGEBNISMASSNAHMEN

   3.3.1 Primäre Ergebnismessungen

   Das primäre Ziel der Studie ist die Bewertung der SICHERHEIT von intravitrealem R und T für die Behandlung einer akuten pseudophaken CME, indem Folgendes bewertet wird:

   • Häufigkeit und Schweregrad von unerwünschten Ereignissen am Auge, wie durch Augenuntersuchung festgestellt
   • Inzidenz und Schweregrad anderer unerwünschter Ereignisse, die durch körperliche Untersuchung, Berichte der Probanden und Veränderungen der Vitalfunktionen identifiziert wurden

   3.3.2 Sekundäre Ergebnismessungen

   Die sekundären Ziele der Studie sind die Bestimmung der WIRKSAMKEIT von intravitrealem R und T für die akute pseudophaken CME-Behandlung durch Bewertung:

   • Mittlere Änderung im Spektralbereich OCT CMT von der Grundlinie (Mikrometer)
   • Mittlere Veränderung der ETDRS-Buchstaben gegenüber dem Ausgangswert (Buchstaben)
   • Anteil der Patienten mit 3-zeiliger oder besserer Verbesserung des ETDRS-Buchstabens (%)
   • Zeit bis zur Verbesserung des 3-zeiligen ETDRS-Buchstabens (Tage)
   • Mittlere Anzahl von R- oder T-Injektionen (#)
   • Mittlerer IOD (mm Hg)

   3.4 SICHERHEITSPLAN Alle Probanden werden nach systemischen unerwünschten Ereignissen (AE) befragt. Potenzielle okulare UEs, die aus allgemeinem Wissen und historischen Daten über R und T vorhergesagt werden, umfassen: Augeninjektion, Schmerzen, Ausfluss, Rötung, visuelle Veränderungen, Floater, IOP-Erhöhung, allergische Reaktion, Infektion, Entzündung, RD, Aderhautablösung, Glaskörperblutung und Endophthalmitis . Mögliche systemische UEs umfassen und sind nicht beschränkt auf: Schlaganfall, Herzinfarkt, transitorische ischämische Attacke, reversibler ischämischer neurologischer Defekt, Blutdruckanstieg, Schwäche, Kopfschmerzen, Übelkeit und Unwohlsein. Die AE-Inzidenz wird durch genaue Untersuchung und Abfrage aller Probanden ermittelt. Alle Patienten werden demaskiert, so dass alle UEs in Bezug auf das verursachende Medikament leicht erkennbar sind. Test- und Behandlungsempfehlungen werden dem spezifischen UE angemessen gemacht.

   3.5 EINHALTUNG VON GESETZEN UND VORSCHRIFTEN Diese Studie wird in Übereinstimmung mit den aktuellen Good Clinical Practices (GCPs) der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) und lokalen ethischen und rechtlichen Anforderungen durchgeführt.

4. MATERIALEN UND METHODEN

4.1 THEMEN

4.1.1 Themenauswahl 20 Themen von einem einzigen Standort werden eingeschrieben. Geeignete Probanden haben eine Einverständniserklärung erhalten.

4.1.2 Einschlusskriterien

Probanden werden zugelassen, wenn die folgenden Kriterien erfüllt sind:

• Fähigkeit, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben und Studienbewertungen für die gesamte Dauer der Studie einzuhalten
• Alter > 18 Jahre
• Behandlungsnaive Probanden mit unkomplizierter PE/CEIOL in der Anamnese innerhalb von 3 Monaten nach Überweisung zur Behandlung und einer Diagnose von CME sekundär zu PE/CEIOL innerhalb von 1 Monat nach Überweisung zur Behandlung.
• Bestkorrigierter VA 20/40 - 20/400.
• Spektralbereich OCT CMT > 300 Mikron
• Behandlungsnaive Probanden mit einer Vorgeschichte von unkomplizierter Kataraktoperation innerhalb von 12 Monaten nach Überweisung zur Behandlung und einer Diagnose von CME als Folge einer Kataraktoperation innerhalb von 12 Monaten nach Überweisung zur Behandlung.
• Patienten, die prä- oder postoperativ topische Kortikosteroide und/oder NSAIDs erhalten haben, müssen diese Medikamente für mindestens 2-4 Wochen absetzen, bevor sie an dieser Studie teilnehmen.
• Am besten korrigierter ETDRS-VA von 20/40 - 20/400.
• Spektraldomäne OCT zentrale Netzhautdicke > 300 Mikrometer.

4.1.3 Ausschlusskriterien

Probanden, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden von dieser Studie ausgeschlossen:

• Diabetische Retinopathie (DR) schlimmer als mäßige NPDR
• Makulaödem im Zusammenhang mit DR
• Augenkrankheiten, die eine verringerte Sehschärfe des Studienauges verursachen, z. AMD oder RD
• Vorgeschichte einer Allergie gegen FA-Farbstoff
• Geschichte der Glaukomchirurgie
• Aktive Konjunktivitis, Keratitis, Skleritis oder Endophthalmitis in einem der Augen
• Gleichzeitige Anwendung von systemischen Anti-VEGF-Mitteln
• Erhalt eines anderen experimentellen Medikaments innerhalb von 12 Wochen vor der Registrierung
• Derzeit wegen aktiver systemischer Infektion behandelt
• Unfähigkeit, Studien- oder Nachsorgeverfahren einzuhalten
• Hat eine Erkrankung, die eine Studienteilnahme ausschließen würde (z. Drogenmissbrauch)
• Schwangerschaft (positiver Schwangerschaftstest) oder Stillzeit
• Frauen vor der Menopause, die keine angemessene Empfängnisverhütung anwenden
• Jede Bedingung, die eine Gefahr für den Probanden darstellen würde, wenn R oder T gegeben würden
• Teilnahme an einer anderen gleichzeitigen medizinischen Studie

4.2 METHODE DER BEHANDLUNG ZUWEISUNG

Die Patienten werden gemäß der Behandlungs-Randomisierungstabelle in Anhang F in die Behandlungsgruppe R oder Gruppe T randomisiert:

• Gruppe R: Drei anfängliche monatliche Injektionen, gefolgt von monatlichen PRN-Injektionen basierend auf vordefinierten Wiederbehandlungskriterien.
• Gruppe T: Eine anfängliche Injektion, gefolgt von PRN-Injektionen alle 3 Monate, basierend auf vordefinierten Wiederbehandlungskriterien.

Alle Probanden werden zum Behandlungsauftrag entlarvt.

4.3 STUDIENBEHANDLUNG

4.3.1 Formulierung R ist als sterile Lösung formuliert, die aseptisch in ein steriles 2-ml-Glasfläschchen mit Stopfen zum Einmalgebrauch gefüllt wird. Jede Durchstechflasche zum Einmalgebrauch ist für die Abgabe von 0,05 ml einer 10 mg/ml wässrigen Ranibizumab-Lösung mit 10 mM Histidin-HCl, 10 % Trehalose-Dihydrat und 0,01 % Polysorbat 20, pH 5,5, ausgelegt.

T injizierbare Suspension 40 mg/ml ist ein synthetisches Kortikosteroid zur einmaligen Anwendung mit entzündungshemmender Wirkung. Jeder ml der sterilen wässrigen Suspension enthält 40 mg Triamcinolonacetonid mit Natriumchlorid für die Isotonie, 0,5 % (w/v) Carboxymethylcellulose-Natrium und 0,015 % Polysorbat 80. Es enthält auch Kaliumchlorid, Calciumchlorid (Dihydrat), Magnesiumchlorid (Hexahydrat), Natriumacetat (Trihydrat), Natriumcitrat (Dihydrat) und Wasser für Injektionszwecke. Natriumhydroxid und Salzsäure können vorhanden sein, um den pH-Wert auf einen Zielwert von 6–7,5 einzustellen.

4.3.2 Dosierung und Anwendung

A. Dosierung Patienten unter R erhalten monatlich 3 anfängliche Injektionen, gefolgt von monatlicher PRN. Patienten unter T erhalten eine anfängliche Injektion, gefolgt von PRN-Injektionen alle 3 Monate.

Zu den Kriterien für eine erneute Behandlung gehören eine klinisch erkennbare Verschlechterung der CME, kombiniert mit einem der folgenden:

• Jede Erhöhung des Spektralbereichs OCT CMT
• Jede beobachtbare Flüssigkeit im OCT
• Jede qualitativ erhöhte perifoveale Leckage/Pooling auf FA.

Das intravitreale Injektionsverfahren wird unter kontrollierten aseptischen Bedingungen durchgeführt. 0,5 ml R werden durch intravitreale Injektion 3,0 bis 3,5 mm hinter dem chirurgischen Limbus inferior verabreicht. Eine ähnliche Technik wird für intravitreale T-Injektionen verwendet, mit zwei Ausnahmen: Erstens wird eine sterile 27-Gauge-½-Zoll-Nadel für die intravitreale Injektion verwendet; und zwei, 4 mg T/0,1 ml Volumen werden intravitreal injiziert. Nach der intravitrealen Injektion werden die Patienten auf eine Erhöhung des Augeninnendrucks und auf Endophthalmitis überwacht. Die Patienten werden angewiesen, alle Symptome, die auf eine Endophthalmitis hindeuten, unverzüglich zu melden.