Akuutin pseudofaakisen kystoidisen makulaarisen turvotuksen hoitokoe: Intravitreaalinen ranibizumabi vs. triamsinoloniasetonidi

1. TAUSTA

   1.1 PATOFYSIOLOGIA

   Huolimatta parannetuista kaihileikkausinstrumenteista ja -tekniikoista, kliinisen CME:n ilmaantuvuus on 1–3 % komplisoitumattoman PE/PCIOL-leikkauksen jälkeen. CME on edelleen yleisin suboptimaalisen postoperatiivisen näöntarkkuuden (VA) syy komplisoitumattoman PE/PCIOL:n jälkeen. 1 % kliinisen CME:n ilmaantuvuus edustaa 30 000 uutta tapausta vuosittain Yhdysvalloissa. Kliininen CME määritellään kliinisesti ilmeiseksi CME:ksi, jossa VA on tyypillisesti 20/40 - 20/200. Diagnostinen testaus voi vahvistaa CME:n FA-vuodon ja lisääntyneen CRT:n perusteella OCT:ssä. Hoitamattomana voi esiintyä kroonista fotoreseptorin rappeutumista ja peruuttamatonta VA-häviötä, vaikka silmänpohjan turvotus lopulta häviäisikin.

   1.2 PSEUDOFAKISEN KYSTOIDIN MAKULAARIN EDEEMAN HOITO Useita CME:n hoitovaihtoehtoja on tutkittu, mukaan lukien paikalliset, oraaliset, silmän ympärille ja lasiaisensisäiset kortikosteroidit. Kortikosteroidit estävät fosfolipaasi A2:ta ja estävät arakidonihapon tuotantoa, joka on lipooksienaasin (LOX) ja syklo-oksigenaasin (COX) esiaste. Koska kortikosteroidit estävät sekä LOX- että COX-reittejä, kortikosteroidien voidaan odottaa olevan tehokkaampia kuin ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet (NSAID:t) tulehduksen vähentämisessä. Kortikosteroideilla on kuitenkin sivuvaikutuksia, mukaan lukien silmänsisäisen paineen (IOP) nousu alttiilla potilailla, ja ne vaativat lisähoitoa sekundaariseen glaukoomaan. Tulehduskipulääkkeet estävät spesifisesti COX-2:ta ja välttävät siten kortikosteroidien mahdollisia komplikaatioita. Tulehduskipulääkkeet voivat olla hyvä vaihtoehto CME-hoitoon potilaille, joiden tiedetään reagoivan kortikosteroideihin. Sarveiskalvon strooman sulaminen on kuitenkin harvinainen mutta vakava mahdollinen paikallisten tulehduskipulääkkeiden sivuvaikutus.

   1.3 RANIBIZUMAB (R) JA PSEUDOFAKINEN KYSTOIDINEN MAKULAARINEN EDEEMA Lukuisat tutkimukset, kuten ANCHOR, MARINA ja PIER, ovat osoittaneet, että R vähentää tehokkaasti perifoveaalista kapillaarivuotoa ja CMT:tä, kun sitä käytetään eksudatiivisen ikääntymiseen liittyvän silmänpohjan rappeuman (AMD) hoitoon. BRAVO- ja CRUISE-tiedot ovat osoittaneet samankaltaisen perifoveaalisen kapillaarivuodon ja CMT:n vähenemisen, kun niitä on käytetty verkkokalvon laskimotukosten (RVO) hoitoon.

   Toistaiseksi ei ole julkaistu tutkimusta, joka kertoisi R-monoterapian tehosta akuutin pseudofakisen CME:n hoidossa. Tässä tutkimuksessa arvioidaan R-monoterapiaa ja eliminoidaan mahdolliset hämmentävät vaikutukset aikaisemmasta tai samanaikaisesta hoidosta joko kortikosteroideilla, tulehduskipulääkkeillä tai molemmilla. Lasinsisäiset R-injektiot voivat välttää silmänpaineen nousun, joka on yleinen paikallisten, silmän läpi ja lasiaisensisäisten kortikosteroidien yhteydessä. R välttäisi myös sarveiskalvon strooman sulamisen, joka on harvinainen mutta vakava mahdollinen paikallisten tulehduskipulääkkeiden sivuvaikutus.

   1.5 KLIINISET KOKEMUKSET RANIBITSUMAB R:stä on tutkittu yli 5 000 potilaalla, joilla oli neovaskulaarinen AMD useissa faasin I, I/II, II, III ja IIIb kliinisissä tutkimuksissa. Injektioon liittyviä vakavia haittatapahtumia on esiintynyt alle 0,1 %:ssa lasiaisensisäisistä injektioista, mukaan lukien endoftalmiitti, verkkokalvon rehegmatogeeninen irtauma (RD) ja iatrogeeninen traumaattinen kaihi. Muita vakavia silmän haittavaikutuksia, joita havaittiin R-hoitoa saaneilla ja joita esiintyi < 2 %:lla potilaista, ovat silmänsisäinen tulehdus ja kohonnut silmänpaine. Yleisimmät haittavaikutukset (ilmoitettiin > 6 % enemmän R-hoitoa saaneilla henkilöillä kuin kontrollihenkilöillä) olivat sidekalvon verenvuoto, silmäkipu, lasiaisen kelluminen, kohonnut silmänpaine ja silmänsisäinen tulehdus. Vaikka kliinisissä R-tutkimuksissa valtimotromboembolisia tapahtumia (ATE) havaittiin alhainen (< 4 %), verisuonten endoteelikasvutekijän (VEGF) estäjien intravitreaalinen käyttö saattaa aiheuttaa ATE:n riskiä.

2. TAVOITTEET Arvioida lasiaisensisäisen ranibitsumabin (R) ja triamsinoloniasetonidin (T) turvallisuutta ja tehoa akuutin pseudofakisen CME:n hoidossa.

   Tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on arvioida lasiaisensisäisen R:n ja T:n TURVALLISUUS akuutin pseudofakisen CME-hoidon yhteydessä arvioimalla:

   • Silmään liittyvien haittatapahtumien ilmaantuvuus ja vakavuus, jotka on tunnistettu silmätutkimuksessa
   • Muiden haittatapahtumien ilmaantuvuus ja vakavuus, jotka on tunnistettu fyysisessä tarkastuksessa, koehenkilön raportoinnissa ja elintoimintojen muutoksissa

   Tutkimuksen toissijaisena tavoitteena on määrittää lasiaisensisäisen R:n ja T:n TEHOKKUUS akuutin pseudofakisen CME:n hoidossa arvioimalla:

   • Keskimääräinen muutos spektrialueen OCT CMT:ssä lähtötasosta (mikronia)
   • ETDRS-kirjainten keskimääräinen muutos lähtötasosta (kirjaimet)
   • Niiden potilaiden osuus, joilla on 3 rivin tai parempi ETDRS-kirjaimen paraneminen (%)
   • Aika 3 rivin ETDRS-kirjaimen parantumiseen (päiviä)
   • R- tai T-injektioiden keskimääräinen lukumäärä (#)
   • Keskimääräinen silmänpaine (mm Hg)

3. TUTKIMUKSEN SUUNNITTELU 3.1 TUTKIMUKSEN KUVAUS Tämä on avoin, vaiheen I/II tutkimus, jossa arvioidaan intravitreaalinen R vs. intravitreaalinen T koehenkilöillä, joilla on akuutti pseudofaakinen CME. Kaksikymmentä potilasta, joilla on akuutti CME tapahtumattoman PE/PCIOL:n jälkeen, satunnaistetaan suhteessa 1:1 R- tai T-hoitoon. R-potilaat saavat kolme R-injektiota kuukausittain, minkä jälkeen suoritetaan PRN-annostus. T-potilaat saavat PRN-injektion 3 kuukauden välein.

   Uusintahoitokriteerit sisältävät kliinisesti ilmeisen CME:n pahenemisen yhdistettynä johonkin seuraavista:

   • Mikä tahansa lisääntyminen spektrialueen OCT CMT:ssä
   • Mikä tahansa havaittavissa oleva neste OCT:llä
   • Mikä tahansa laadullisesti lisääntynyt perifoveaalinen vuoto/poolaus FA:ssa. Potilaita seurataan kuukausittain 12 kuukauden ajan.

   3.2 TUTKIMUKSEN SUUNNITTELUN PERUSTELUT Toistaiseksi ei ole julkaistu tutkimusta, joka raportoisi R-monoterapian tehosta akuutin pseudofakisen CME:n hoidossa. Ehdotettu tutkimus eliminoi aikaisemman tai samanaikaisen steroidi-, tulehduskipulääkkeiden tai molempien hoidon mahdollisen hämmentävän vaikutuksen. Intravitreaalisilla R-injektioilla voidaan välttää silmänpaineen nousu, joka on yleinen paikallisten, silmän ympäri ja lasiaisensisäisten T-injektioiden yhteydessä.

   3.3 TULOKSET

   3.3.1 Ensisijaiset tulostoimenpiteet

   Tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on arvioida lasiaisensisäisen R:n ja T:n TURVALLISUUS akuutin pseudofakisen CME-hoidon yhteydessä arvioimalla:

   • Silmään liittyvien haittatapahtumien ilmaantuvuus ja vakavuus, jotka on tunnistettu silmätutkimuksessa
   • Muiden haittatapahtumien ilmaantuvuus ja vakavuus, jotka on tunnistettu fyysisessä tarkastuksessa, koehenkilön raportoinnissa ja elintoimintojen muutoksissa

   3.3.2 Toissijaiset tulostoimenpiteet

   Tutkimuksen toissijaisena tavoitteena on määrittää lasiaisensisäisen R:n ja T:n TEHOKKUUS akuutin pseudofakisen CME:n hoidossa arvioimalla:

   • Keskimääräinen muutos spektrialueen OCT CMT:ssä lähtötasosta (mikronia)
   • ETDRS-kirjainten keskimääräinen muutos lähtötasosta (kirjaimet)
   • Niiden potilaiden osuus, joilla on 3 rivin tai parempi ETDRS-kirjaimen paraneminen (%)
   • Aika 3 rivin ETDRS-kirjaimen parantumiseen (päiviä)
   • R- tai T-injektioiden keskimääräinen lukumäärä (#)
   • Keskimääräinen silmänpaine (mm Hg)

   3.4 TURVALLISUUSSUUNNITELMA Kaikilta koehenkilöiltä kysytään systeemisiä haittatapahtumia (AE). Mahdollisia silmän haittavaikutuksia, jotka on ennustettu yleisesti tiedossa ja historiallisissa R- ja T-tiedoissa, ovat: silmäinjektio, kipu, vuoto, punoitus, näkömuutokset, kellunta, silmänpaineen nousu, allerginen reaktio, infektio, tulehdus, RD, suonikalvon irtauma, lasiaisen verenvuoto ja endoftalmiitti . Mahdollisia systeemisiä AE:ita ovat muun muassa: aivohalvaus, sydänkohtaus, ohimenevä iskeeminen kohtaus, palautuva iskeeminen neurologinen vika, verenpaineen nousu, heikkous, päänsärky, pahoinvointi ja huonovointisuus. AE:n ilmaantuvuus saadaan tarkastelemalla ja tiedustelemalla kaikkia aiheita. Kaikki potilaat paljastetaan, jotta mahdolliset haittavaikutukset ovat helposti havaittavissa aiheuttavan lääkkeen osalta. Testaus- ja hoitosuositukset tehdään tietyn AE:n mukaan.

   3.5 LAKIEN JA MÄÄRÄYSTEN NOUDATTAMINEN Tämä tutkimus suoritetaan Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkeviraston (FDA) hyvien kliinisten käytäntöjen (GCP) ja paikallisten eettisten ja lakisääteisten vaatimusten mukaisesti.

4. MATERIAALIT JA MENETELMÄT

4.1 AIHEET

4.1.1 Aiheen valinta Yhdeltä sivustolta otetaan mukaan 20 aihetta. Tukikelpoisille koehenkilöille on annettu tietoinen suostumus.

4.1.2 Sisällyttämiskriteerit

Aiheet hyväksytään, jos seuraavat kriteerit täyttyvät:

• Kyky antaa kirjallinen tietoinen suostumus ja noudattaa tutkimusarvioita koko tutkimuksen ajan
• Ikä > 18 vuotta
• Aiemmin hoitoon saaneet henkilöt, joilla on ollut komplisoitumaton PE/CEIOL 3 kuukauden kuluessa hoitolähetyksestä ja sekundaarinen CME-diagnoosi PE/CEIOL:n vuoksi 1 kuukauden sisällä hoitoon lähettämisestä.
• Paras korjattu VA 20/40 - 20/400.
• Spektrialue OCT CMT > 300 mikronia
• Aiemmin hoitamattomat henkilöt, joilla on ollut komplisoitumaton kaihileikkaus 12 kuukauden sisällä hoitolähetyksestä ja CME-diagnoosi kaihileikkauksen jälkeen 12 kuukauden sisällä hoitoon lähettämisestä.
• Potilaiden, jotka ovat saaneet ennen leikkausta tai sen jälkeen paikallisia kortikosteroideja ja/tai tulehduskipulääkkeitä, on lopetettava tällaisten lääkkeiden käyttö vähintään 2-4 viikon ajaksi ennen tähän tutkimukseen osallistumista.
• Paras korjattu ETDRS VA 20/40 - 20/400.
• Spektrialueen OCT:n verkkokalvon keskipaksuus > 300 mikronia.

4.1.3 Poissulkemiskriteerit

Koehenkilöt, jotka täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä, suljetaan pois tästä tutkimuksesta:

• Diabeettinen retinopatia (DR) pahempi kuin kohtalainen NPDR
• DR:hen liittyvä silmänpohjan turvotus
• Tutkimussilmän VA:n laskua aiheuttavat silmäsairaudet, esim. AMD tai RD
• FA-väriallergian historia
• Glaukoomaleikkauksen historia
• Aktiivinen sidekalvotulehdus, keratiitti, skleriitti tai endoftalmiitti kummassakin silmässä
• Systeemisten anti-VEGF-aineiden samanaikainen käyttö
• Sai mitä tahansa muuta kokeellista lääkettä 12 viikon sisällä ennen ilmoittautumista
• Parhaillaan hoidetaan aktiivisen systeemisen infektion vuoksi
• Kyvyttömyys noudattaa tutkimus- tai seurantamenettelyjä
• Sillä on ehto, joka estäisi tutkimukseen osallistumisen (esim. huumeiden väärinkäyttö)
• Raskaus (positiivinen raskaustesti) tai imetys
• Premenopausaalisilla naisilla, jotka eivät käytä riittävää ehkäisyä
• Mikä tahansa ehto, joka aiheuttaisi vaaran kohteelle, jos R tai T annettaisiin
• Osallistuminen toiseen samanaikaiseen lääketieteelliseen tutkimukseen

4.2 HOIDON ANTAMISMENETELMÄ

Potilaat satunnaistetaan hoitoryhmään R tai ryhmään T liitteen F hoidon satunnaiskaavion mukaisesti:

• Ryhmä R: Kolme ensimmäistä kuukausiinjektiota ja sen jälkeen kuukausittaiset PRN-injektiot ennalta määritettyjen uudelleenkäsittelykriteerien perusteella.
• Ryhmä T: Yksi ensimmäinen injektio ja sen jälkeen PRN-injektiot 3 kuukauden välein ennalta määritettyjen uudelleenkäsittelykriteerien perusteella.

Kaikki koehenkilöt paljastetaan hoitotehtävään.

4.3 OPINTOSOITO

4.3.1 Formulaatio R on formuloitu steriiliksi liuokseksi, joka on aseptisesti täytetty steriiliin, kertakäyttöiseen 2 ml:n tulpalliseen lasipulloon. Jokainen kertakäyttöinen injektiopullo on suunniteltu antamaan 0,05 ml 10 mg/ml ranibitsumabin vesiliuosta, jossa on 10 mM histidiini HCI, 10 % trehaloosidihydraattia ja 0,01 % polysorbaatti 20, pH 5,5.

T injektoitava suspensio 40 mg/ml on kertakäyttöinen synteettinen kortikosteroidi, jolla on anti-inflammatorinen vaikutus. Jokainen ml steriiliä vesipitoista suspensiota sisältää 40 mg triamsinoloniasetonidia, jossa on natriumkloridia isotonisuuden parantamiseksi, 0,5 % (w/v) karboksimetyyliselluloosanatriumia ja 0,015 % polysorbaatti 80:tä. Se sisältää myös kaliumkloridia, kalsiumkloridia (dihydraattia), magnesiumkloridia (heksahydraattia), natriumasetaattia (trihydraattia), natriumsitraattia (dihydraattia) ja injektionesteisiin käytettävää vettä. Natriumhydroksidia ja kloorivetyhappoa voi olla läsnä pH:n säätämiseksi tavoitearvoon 6 - 7,5.

4.3.2 Annostelu ja hallinnointi

a. Annostus R-potilaat saavat 3 ensimmäistä injektiota kuukausittain, minkä jälkeen kuukausittain PRN. T-potilaat saavat ensimmäisen ruiskeen, jonka jälkeen PRN-injektiot 3 kuukauden välein.

Uudelleenhoitokriteerit sisältävät kliinisesti ilmeisen CME:n pahenemisen yhdistettynä johonkin seuraavista:

• Mikä tahansa lisääntyminen spektrialueen OCT CMT:ssä
• Mikä tahansa havaittavissa oleva neste OCT:llä
• Mikä tahansa laadullisesti lisääntynyt perifoveaalinen vuoto/poolaus FA:ssa.

Injektio lasiaiseen suoritetaan valvotuissa aseptisissa olosuhteissa. 0,5 ml R:tä annetaan lasiaisensisäisenä injektiona 3,0–3,5 mm kirurgisen limbuksen taakse. Samanlaista tekniikkaa käytetään lasiaisensisäisiin T-injektioihin kahdella poikkeuksella: yksi, lasiaisensisäiseen injektioon käytetään steriiliä 27 gaugen ½ tuuman neulaa; ja kaksi, 4 mg T/0,1 ml tilavuus ruiskutetaan intravitreaalisesti. Intravitreaalisen injektion jälkeen potilaita seurataan silmänpaineen nousun ja endoftalmiittien varalta. Potilaita neuvotaan ilmoittamaan viipymättä kaikista endoftalmiittiin viittaavista oireista.