Behandlingsförsök med akut pseudofak cystoid makulaödem: Intravitreal Ranibizumab kontra triamcinolonacetonid

1. BAKGRUND

   1.1 PATOFYSIOLOGI

   Trots förbättrade instrumentering och tekniker för kataraktkirurgi förblir incidensen av klinisk CME 1 - 3 % efter okomplicerad PE/PCIOL. CME är fortfarande den vanligaste orsaken till suboptimal postoperativ synskärpa (VA) efter okomplicerad PE/PCIOL. 1% klinisk CME-incidens representerar 30 000 nya fall årligen i USA. Klinisk CME definieras som kliniskt uppenbar CME, med VA typiskt 20/40 - 20/200. Diagnostisk testning kan bekräfta CME genom FA-läckage och ökad CRT i OKT. Om den lämnas obehandlad kan kronisk fotoreceptordegeneration och irreversibel VA-förlust inträffa, även om makulaödemet så småningom skulle försvinna.

   1.2 BEHANDLING AV PSEUDOFAKISKT CYSTOID MAKULARÖDEM Flera behandlingsalternativ för CME har undersökts, inklusive topikala, orala, periokulära och intravitreala kortikosteroider. Kortikosteroider hämmar fosfolipas A2, hämmar produktionen av arakidonsyra, prekursor för lipo-oxyenas (LOX) och cyklo-oxygenas (COX) vägar. Eftersom kortikosteroider hämmar både LOX- och COX-vägarna, kan kortikosteroider förväntas vara mer effektiva än icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) för att minska inflammation. Kortikosteroider har dock biverkningar, inklusive risken för ökat intraokulärt tryck (IOP) hos känsliga patienter, och kräver ytterligare behandling för sekundär glaukom. NSAID hämmar specifikt COX-2 och undviker därför potentiella komplikationer av kortikosteroider. NSAID kan vara ett bra alternativ för CME-behandling av patienter som är kända kortikosteroidreagerare. Emellertid är hornhinnans stroma smältning en sällsynt men allvarlig potentiell biverkning av topikala NSAID.

   1.3 RANIBIZUMAB (R) OCH PSEUDOFAKISK CYSTOID MAKULARÖDEM Många studier, såsom ANCHOR, MARINA och PIER, har visat att R effektivt minskar perifovealt kapillärläckage och CMT, när det används som behandling för exsudativ åldersrelaterad makuladegeneration (AMD). BRAVO- och CRUISE-data har visat liknande minskning av perifovalt kapillärläckage och CMT när de används som behandling för retinala venocklusioner (RVO).

   Hittills finns det ingen publicerad studie som rapporterar effekten av R-monoterapi för akut pseudofakisk CME. Denna studie kommer att utvärdera R-monoterapi och eliminera alla möjliga störande effekter av tidigare eller samtidig behandling med antingen kortikosteroider, NSAID eller båda. Intravitreal R-injektioner kan undvika risken för IOP-höjning som är vanlig med topikala, periokulära och intravitreala kortikosteroider. R skulle också undvika smältning av hornhinnestroma, en sällsynt men allvarlig potentiell biverkning av topiska NSAID.

   1.5 KLINISK ERFARENHET MED RANIBIZUMAB R har studerats på mer än 5000 försökspersoner med neovaskulär AMD i ett antal kliniska fas I-, I/II-, II-, III- och IIIb-studier. Allvarliga biverkningar relaterade till injektionsproceduren har inträffat i <0,1 % av intravitreala injektioner, inklusive endoftalmit, regmatogen näthinneavlossning (RD) och iatrogen traumatisk katarakt. Andra allvarliga okulära biverkningar som observerats bland R-behandlade patienter och som förekommer hos <2 % av försökspersonerna inkluderar intraokulär inflammation och ökad IOP. De vanligaste biverkningarna (rapporterade > 6 % högre hos R-behandlade försökspersoner än kontrollpersoner) var konjunktival blödning, ögonsmärta, glaskroppsflytande, ökad IOP och intraokulär inflammation. Även om en låg frekvens (<4%) av arteriella tromboemboliska händelser (ATE) observerades i de kliniska R-studierna, finns det en potentiell risk för ATE efter intravitreal användning av vaskulär endoteltillväxtfaktor (VEGF)-hämmare.

2. MÅL Att utvärdera säkerheten och effekten av intravitreal ranibizumab (R) och triamcinolonacetonid (T) för behandling av akut pseudofakisk CME.

   Det primära syftet med studien är att bedöma SÄKERHETEN för intravitreal R och T för akut pseudofakisk CME-behandling, genom att utvärdera:

   • Incidensen och svårighetsgraden av okulära biverkningar, identifierade genom ögonundersökning
   • Incidensen och svårighetsgraden av andra biverkningar, som identifierats genom fysisk undersökning, patientrapportering och förändringar i vitala tecken

   De sekundära målen för studien är att fastställa EFFEKTIVITETEN av intravitreal R och T för akut pseudofakisk CME-behandling, genom att utvärdera:

   • Genomsnittlig förändring i spektraldomän OCT CMT från baslinje (mikron)
   • Genomsnittlig förändring i ETDRS-bokstäver från baslinjen (bokstäver)
   • Andel patienter med 3-linjers eller bättre ETDRS-bokstavsförbättring (%)
   • Tid till 3 rad ETDRS-brevförbättring (dagar)
   • Genomsnittligt antal R- eller T-injektioner (#)
   • Genomsnittlig IOP (mm Hg)

3. STUDIEDESIGN 3.1 BESKRIVNING AV STUDIEN Detta är en öppen fas I/II-studie som utvärderar intravitreal R vs. intravitreal T hos patienter med akut pseudofakisk CME. Tjugo patienter med akut CME efter händelselös PE/PCIOL kommer att randomiseras 1:1 till behandling med R eller T. R-patienter kommer att få tre månatliga R-injektioner, följt av PRN-dosering. T-patienter kommer att få PRN-injektioner var tredje månad.

   Kriterier för återbehandling kommer att inkludera kliniskt uppenbar försämring av CME, kombinerat med något av följande:

   • Eventuell ökning av spektraldomän OCT CMT
   • All observerbar vätska i oktober
   • Eventuellt kvalitativt ökat perifovalt läckage/pooling på FA. Patienterna kommer att följas månadsvis i 12 månader.

   3.2 MOTIVERING TILL STUDIEDESIGN Hittills finns det ingen publicerad studie som rapporterar effekten av R-monoterapi för akut pseudofakisk CME. Den föreslagna studien skulle eliminera eventuell förvirrande effekt av tidigare eller samtidig behandling med steroider, NSAID eller båda. Intravitreal R-injektioner kan undvika höjning av IOP som är vanlig med topikala, periokulära och intravitreala T-injektioner.

   3.3 RESULTATÅTGÄRDER

   3.3.1 Primära resultatmått

   Det primära syftet med studien är att bedöma SÄKERHETEN för intravitreal R och T för akut pseudofakisk CME-behandling, genom att utvärdera:

   • Incidensen och svårighetsgraden av okulära biverkningar, identifierade genom ögonundersökning
   • Incidensen och svårighetsgraden av andra biverkningar, som identifierats genom fysisk undersökning, patientrapportering och förändringar i vitala tecken

   3.3.2 Sekundära resultatmått

   De sekundära målen för studien är att fastställa EFFEKTIVITETEN av intravitreal R och T för akut pseudofakisk CME-behandling, genom att utvärdera:

   • Genomsnittlig förändring i spektraldomän OCT CMT från baslinje (mikron)
   • Genomsnittlig förändring i ETDRS-bokstäver från baslinjen (bokstäver)
   • Andel patienter med 3-linjers eller bättre ETDRS-bokstavsförbättring (%)
   • Tid till 3 rad ETDRS-brevförbättring (dagar)
   • Genomsnittligt antal R- eller T-injektioner (#)
   • Genomsnittlig IOP (mm Hg)

   3.4 SÄKERHETSPLAN Alla försökspersoner kommer att frågas om systemiska biverkningar (AE). Potentiella okulära biverkningar som förutsägs utifrån allmän kunskap och historiska data om R och T inkluderar: okulär injektion, smärta, flytningar, rodnad, synförändringar, flytande, IOP-höjning, allergisk reaktion, infektion, inflammation, RD, koroidal avlossning, glaskroppsblödning och endoftalmit . Potentiella systemiska biverkningar inkluderar och är inte begränsade till: stroke, hjärtinfarkt, övergående ischemisk attack, reversibel ischemisk neurologisk defekt, blodtryckshöjning, svaghet, huvudvärk, illamående och sjukdomskänsla. AE-incidens kommer att erhållas genom noggrann undersökning och förfrågning av alla ämnen. Alla patienter kommer att avslöjas, så att eventuella biverkningar lätt blir uppenbara vad gäller det orsakande läkemedlet. Test- och behandlingsrekommendationer kommer att göras lämpliga för den specifika AE.

   3.5 ÖVERENSSTÄMMELSE MED LAGAR OCH REGLER Denna studie kommer att genomföras i enlighet med gällande U.S. Food and Drug Administration (FDA) Good Clinical Practices (GCP) och lokala etiska och juridiska krav.

4. MATERIAL OCH METODER

4.1 ÄMNEN

4.1.1 Ämnesval 20 ämnen från en enda webbplats kommer att registreras. Berättigade försökspersoner kommer att ha fått informerat samtycke.

4.1.2 Inklusionskriterier

Ämnen kommer att vara behöriga om följande kriterier är uppfyllda:

• Förmåga att ge skriftligt informerat samtycke och följa studiebedömningar under hela studiens varaktighet
• Ålder > 18 år
• Behandlingsnaiva patienter med en historia av okomplicerad PE/CEIOL inom 3 månader efter remiss för behandling, och en diagnos av CME sekundärt till PE/CEIOL inom 1 månad efter remiss för behandling.
• Bäst korrigerad VA 20/40 - 20/400.
• Spektraldomän OCT CMT > 300 mikron
• Behandlingsnaiva patienter med en historia av okomplicerad kataraktkirurgi inom 12 månader efter remiss för behandling och diagnos av CME sekundärt till kataraktkirurgi inom 12 månader efter remiss för behandling.
• Patienter som har fått pre- eller postoperativa topikala kortikosteroider och/eller NSAID måste avbryta sådana mediciner i minst 2-4 veckor innan de går in i denna studie.
• Bäst korrigerad ETDRS VA på 20/40 - 20/400.
• Spectral domän OCT central retinal tjocklek > 300 mikron.

4.1.3 Uteslutningskriterier

Försökspersoner som uppfyller något av följande kriterier kommer att exkluderas från denna studie:

• Diabetisk retinopati (DR) värre än måttlig NPDR
• Makulaödem i samband med DR
• Ögonsjukdomar som orsakar minskad VA i studieögat, t.ex. AMD eller RD
• Historia av allergi mot FA-färgämne
• Historien om glaukomkirurgi
• Aktiv konjunktivit, keratit, sklerit eller endoftalmit i båda ögat
• Samtidig användning av systemiska anti-VEGF-medel
• Fick något annat experimentellt läkemedel inom 12 veckor före inskrivningen
• Behandlas för närvarande för aktiv systemisk infektion
• Oförmåga att följa studie- eller uppföljningsprocedurer
• Har ett villkor som skulle utesluta studiedeltagande (t.ex. drogmissbruk)
• Graviditet (positivt graviditetstest) eller amning
• Pre-menopausala kvinnor som inte använder adekvat preventivmedel
• Alla tillstånd som skulle utgöra en fara för försökspersonen om R eller T gavs
• Deltagande i ytterligare en samtidig medicinsk prövning

4.2 BEHANDLINGSMETOD TILLDELNING

Patienterna kommer att randomiseras till behandlingsgrupp R eller grupp T enligt behandlingsrandomiseringsdiagrammet i bilaga F:

• Grupp R: Tre initiala månatliga injektioner följt av månatliga PRN-injektioner baserat på fördefinierade återbehandlingskriterier.
• Grupp T: En initial injektion följt av PRN-injektioner var tredje månad baserat på fördefinierade återbehandlingskriterier.

Alla ämnen kommer att demaskeras till behandlingsuppdraget.

4.3 STUDIEBEHANDLING

4.3.1 Formulering R är formulerad som en steril lösning aseptiskt fylld i en steril engångsflaska med 2 ml propp av glas. Varje injektionsflaska för engångsbruk är utformad för att leverera 0,05 ml 10 mg/ml vattenlösning av ranibizumab med 10 mM histidin-HCl, 10 % trehalosdihydrat och 0,01 % polysorbat 20, pH 5,5.

T injicerbar suspension 40 mg/ml är en syntetisk kortikosteroid för engångsbruk med antiinflammatorisk verkan. Varje ml av den sterila, vattenhaltiga suspensionen ger 40 mg triamcinolonacetonid, med natriumklorid för isotonicitet, 0,5 % (vikt/volym) karboximetylcellulosanatrium och 0,015 % polysorbat 80. Den innehåller även kaliumklorid, kalciumklorid (dihydrat), magnesiumklorid (hexahydrat), natriumacetat (trihydrat), natriumcitrat (dihydrat) och vatten för injektionsvätskor. Natriumhydroxid och saltsyra kan vara närvarande för att justera pH till ett målvärde 6 - 7,5.

4.3.2 Dosering och administrering

a. Dosering Patienter på R kommer att få 3 initiala injektioner varje månad följt av månatlig PRN. Patienter på T kommer att få en första injektion följt av PRN-injektioner var tredje månad.

Kriterier för återbehandling inkluderar kliniskt uppenbar försämring av CME, kombinerat med något av följande:

• Eventuell ökning av spektraldomän OCT CMT
• All observerbar vätska i oktober
• Eventuellt kvalitativt ökat perifovalt läckage/pooling på FA.

Den intravitreala injektionen kommer att utföras under kontrollerade aseptiska förhållanden. 0,5 mL R kommer att ges genom intravitreal injektion 3,0 till 3,5 mm posteriort om den kirurgiska limbus inferior. Liknande teknik kommer att användas för T intravitreala injektioner, med två undantag: en, en steril 27-gauge ½ tums nål kommer att användas för den intravitreala injektionen; och två, 4 mg T/0,1 ml volym kommer att injiceras intravitrealt. Efter den intravitreala injektionen kommer patienter att övervakas för förhöjd IOP och för endoftalmit. Patienterna kommer att instrueras att rapportera alla symtom som tyder på endoftalmit utan dröjsmål.