Akutt pseudofakisk cystoid makulært ødem behandlingsforsøk: Intravitreal Ranibizumab versus triamcinolonacetonid

1. BAKGRUNN

   1.1 PATOFYSIOLOGI

   Til tross for forbedret instrumentering og teknikker for kataraktkirurgi, forblir forekomsten av klinisk CME 1 - 3 % etter ukomplisert PE/PCIOL. CME er fortsatt den vanligste årsaken til suboptimal postoperativ synsskarphet (VA) etter ukomplisert PE/PCIOL. 1 % klinisk CME-forekomst representerer 30 000 nye tilfeller årlig i USA. Klinisk CME er definert som klinisk tydelig CME, med VA typisk 20/40 - 20/200. Diagnostisk testing kan bekrefte CME ved FA-lekkasje og økt CRT i oktober. Hvis det ikke behandles, kan kronisk fotoreseptordegenerasjon og irreversibelt VA-tap oppstå, selv om makulaødemet til slutt skulle gå over.

   1.2 BEHANDLING AV PSEUDOFAKISK CYSTOID MAKULARØDEM Flere behandlingsalternativer for CME har blitt undersøkt, inkludert topikale, orale, periokulære og intravitreale kortikosteroider. Kortikosteroider hemmer fosfolipase A2, og hemmer produksjonen av arakidonsyre, forløper for lipo-oxyenase (LOX) og cyclo-oxygenase (COX)-veier. Fordi kortikosteroider hemmer både LOX- og COX-banen, kan kortikosteroider forventes å være mer effektive enn ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs) for å redusere betennelse. Imidlertid har kortikosteroider bivirkninger, inkludert potensialet for økt intraokulært trykk (IOP) hos følsomme pasienter, og krever tilleggsbehandling for sekundær glaukom. NSAIDs hemmer spesielt COX-2, og unngår derfor potensielle komplikasjoner av kortikosteroider. NSAIDs kan være et godt alternativ for CME-behandling av pasienter som er kjente kortikosteroidresponderere. Imidlertid er hornhinnestromasmelting en sjelden, men alvorlig potensiell bivirkning av aktuelle NSAIDs.

   1.3 RANIBIZUMAB (R) OG PSEUDOFAKISK CYSTOID MAKULARØDEM Tallrike studier, som ANCHOR, MARINA og PIER, har vist at R effektivt reduserer perifoveal kapillærlekkasje og CMT, når det brukes som behandling for eksudativ aldersrelatert makuladegenerasjon (AMD). BRAVO- og CRUISE-data har vist tilsvarende reduksjon i perifoveal kapillærlekkasje og CMT når de brukes som behandling for retinale veneokklusjoner (RVO).

   Til dags dato er det ingen publisert studie som rapporterer effekten av R-monoterapi for akutt pseudofakisk CME. Denne studien vil vurdere R monoterapi, og eliminere enhver mulig forvirrende effekt av tidligere eller samtidig behandling med enten kortikosteroider, NSAIDs eller begge deler. Intravitreal R-injeksjoner kan unngå potensialet for IOP-økning som er vanlig med topikale, periokulære og intravitreale kortikosteroider. R ville også unngå smelting av hornhinnestroma, en sjelden, men alvorlig potensiell bivirkning av aktuelle NSAIDs.

   1.5 KLINISK ERFARING MED RANIBIZUMAB R har blitt studert hos mer enn 5000 personer med neovaskulær AMD i en rekke kliniske fase I, I/II, II, III og IIIb studier. Alvorlige bivirkninger relatert til injeksjonsprosedyren har forekommet i <0,1 % av intravitreale injeksjoner, inkludert endoftalmitt, rhegmatogen retinal detachment (RD) og iatrogen traumatisk katarakt. Andre alvorlige okulære bivirkninger observert blant R-behandlede personer og som forekommer hos <2 % av pasientene inkluderer intraokulær betennelse og økt IOP. De vanligste bivirkningene (rapportert > 6 % høyere hos R-behandlede personer enn kontrollpersoner) var konjunktival blødning, øyesmerter, glasslegemet flytende, økt IOP og intraokulær betennelse. Selv om det var en lav frekvens (<4%) av arterielle tromboemboliske hendelser (ATE) observert i de kliniske R-studiene, er det en potensiell risiko for ATE etter intravitreal bruk av vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF)-hemmere.

2. MÅL Å vurdere sikkerheten og effekten av intravitreal ranibizumab (R) og triamcinolonacetonid (T) for behandling av akutt pseudofakisk CME.

   Hovedmålet med studien er å vurdere SIKKERHETEN til intravitreal R og T for akutt pseudofakisk CME-behandling, ved å evaluere:

   • Forekomst og alvorlighetsgrad av okulære bivirkninger, identifisert ved øyeundersøkelse
   • Forekomst og alvorlighetsgrad av andre uønskede hendelser, identifisert ved fysisk undersøkelse, emnerapportering og endringer i vitale tegn

   De sekundære målene med studien er å bestemme EFFEKTIVITETEN av intravitreal R og T for akutt pseudofakisk CME-behandling, ved å evaluere:

   • Gjennomsnittlig endring i spektraldomene OCT CMT fra baseline (mikroner)
   • Gjennomsnittlig endring i ETDRS-bokstaver fra grunnlinje (bokstaver)
   • Andel pasienter med 3-linjers eller bedre ETDRS-bokstavforbedring (%)
   • Tid til 3 linjers ETDRS-brevforbedring (dager)
   • Gjennomsnittlig antall R- eller T-injeksjoner (#)
   • Gjennomsnittlig IOP (mm Hg)

3. STUDIEDESIGN 3.1 BESKRIVELSE AV STUDIEN Dette er en åpen fase I/II-studie som evaluerer intravitreal R vs. intravitreal T hos personer med akutt pseudofakisk CME. Tjue pasienter med akutt CME etter begivenhetsløs PE/PCIOL vil bli randomisert 1:1 til behandling med R eller T. R-pasienter vil få tre månedlige R-injeksjoner, etterfulgt av PRN-dosering. T-pasienter vil få PRN-injeksjoner hver 3. måned.

   Kriterier for ny behandling vil inkludere klinisk tydelig forverring av CME, kombinert med ett av følgende:

   • Enhver økning i spektraldomene OCT CMT
   • Eventuell observerbar væske i oktober
   • Eventuell kvalitativt økt perifoveal lekkasje/pooling på FA. Pasientene vil bli fulgt månedlig i 12 måneder.

   3.2 RASIONALE FOR STUDIEDESIGN Til dags dato er det ingen publisert studie som rapporterer effekten av R-monoterapi for akutt pseudofakisk CME. Den foreslåtte studien vil eliminere mulig forvirrende effekt av tidligere eller samtidig behandling med steroider, NSAIDs eller begge deler. Intravitreal R-injeksjoner kan unngå IOP-økning som er vanlig med topikale, periokulære og intravitreale T-injeksjoner.

   3.3 RESULTATMÅL

   3.3.1 Primære resultatmål

   Hovedmålet med studien er å vurdere SIKKERHETEN til intravitreal R og T for akutt pseudofakisk CME-behandling, ved å evaluere:

   • Forekomst og alvorlighetsgrad av okulære bivirkninger, identifisert ved øyeundersøkelse
   • Forekomst og alvorlighetsgrad av andre uønskede hendelser, identifisert ved fysisk undersøkelse, emnerapportering og endringer i vitale tegn

   3.3.2 Sekundære resultatmål

   De sekundære målene med studien er å bestemme EFFEKTIVITETEN av intravitreal R og T for akutt pseudofakisk CME-behandling, ved å evaluere:

   • Gjennomsnittlig endring i spektraldomene OCT CMT fra baseline (mikroner)
   • Gjennomsnittlig endring i ETDRS-bokstaver fra grunnlinje (bokstaver)
   • Andel pasienter med 3-linjers eller bedre ETDRS-bokstavforbedring (%)
   • Tid til 3 linjers ETDRS-brevforbedring (dager)
   • Gjennomsnittlig antall R- eller T-injeksjoner (#)
   • Gjennomsnittlig IOP (mm Hg)

   3.4 SIKKERHETSPLAN Alle forsøkspersoner vil bli spurt om systemiske bivirkninger (AE). Potensielle okulære AE-er spådd fra allmenn kunnskap og historiske data om R og T inkluderer: okulær injeksjon, smerte, utflod, rødhet, visuelle endringer, flytere, IOP-høyde, allergisk reaksjon, infeksjon, betennelse, RD, koroidal løsrivelse, glasslegemeblødning og endoftalmitt . Potensielle systemiske bivirkninger inkluderer og er ikke begrenset til: hjerneslag, hjerteinfarkt, forbigående iskemisk anfall, reversibel iskemisk nevrologisk defekt, blodtrykksøkning, svakhet, hodepine, kvalme og ubehag. AE-forekomst vil bli oppnådd ved nøye undersøkelse og spørring av alle fag. Alle pasienter vil bli avslørt, slik at eventuelle bivirkninger vil være lett synlige med hensyn til det forårsakende stoffet. Test- og behandlingsanbefalinger vil bli gjort passende for den spesifikke AE.

   3.5 OVERHOLDELSE MED LOVER OG FORSKRIFTER Denne studien vil bli utført i samsvar med gjeldende U.S. Food and Drug Administration (FDA) Good Clinical Practices (GCP) og lokale etiske og juridiske krav.

4. MATERIALER OG METODER

4.1 FAG

4.1.1 Emnevalg 20 emner fra ett enkelt nettsted vil bli påmeldt. Kvalifiserte forsøkspersoner vil ha fått informert samtykke.

4.1.2 Inkluderingskriterier

Emner vil være kvalifisert hvis følgende kriterier er oppfylt:

• Evne til å gi skriftlig informert samtykke og overholde studievurderinger under hele studiets varighet
• Alder > 18 år
• Behandlingsnaive personer med en historie med ukomplisert PE/CEIOL innen 3 måneder etter henvisning til behandling, og diagnose CME sekundært til PE/CEIOL innen 1 måned etter henvisning til behandling.
• Best korrigert VA 20/40 - 20/400.
• Spektraldomene OCT CMT > 300 mikron
• Behandlingsnaive personer med en historie med ukomplisert kataraktkirurgi innen 12 måneder etter henvisning til behandling og diagnose CME sekundært til kataraktkirurgi innen 12 måneder etter henvisning til behandling.
• Pasienter som har fått pre- eller postoperative topikale kortikosteroider og/eller NSAIDs, må seponere slike medisiner i minst 2-4 uker før de går inn i denne studien.
• Best korrigert ETDRS VA på 20/40 - 20/400.
• Spektraldomene OCT sentral retinal tykkelse > 300 mikron.

4.1.3 Eksklusjonskriterier

Emner som oppfyller noen av følgende kriterier vil bli ekskludert fra denne studien:

• Diabetisk retinopati (DR) verre enn moderat NPDR
• Makulaødem assosiert med DR
• Øyesykdommer som forårsaker redusert VA i studieøyet, f.eks. AMD eller RD
• Historie med allergi mot FA-fargestoff
• Historie om glaukomkirurgi
• Aktiv konjunktivitt, keratitt, skleritt eller endoftalmitt i begge øynene
• Samtidig bruk av systemiske anti-VEGF-midler
• Mottok ethvert annet eksperimentelt medikament innen 12 uker før registrering
• Behandles for tiden for aktiv systemisk infeksjon
• Manglende evne til å overholde studie- eller oppfølgingsprosedyrer
• Har en tilstand som vil utelukke studiedeltakelse (f.eks. narkotikamisbruk)
• Graviditet (positiv graviditetstest) eller amming
• Premenopausale kvinner som ikke bruker tilstrekkelig prevensjon
• Enhver tilstand som ville utgjøre en fare for forsøkspersonen hvis R eller T ble gitt
• Deltakelse i en annen samtidig medisinsk utprøving

4.2 BEHANDLINGSMÅTE OPPDRAG

Pasienter vil bli randomisert til behandlingsgruppe R eller gruppe T i henhold til behandlingsrandomiseringsskjemaet i vedlegg F:

• Gruppe R: Tre innledende månedlige injeksjoner etterfulgt av månedlige PRN-injeksjoner basert på forhåndsdefinerte gjenbehandlingskriterier.
• Gruppe T: En første injeksjon etterfulgt av PRN-injeksjoner hver 3. måned basert på forhåndsdefinerte gjenbehandlingskriterier.

Alle emner demaskeres til behandlingsoppdraget.

4.3 STUDIEBEHANDLING

4.3.1 Formulering R er formulert som en steril løsning aseptisk fylt i et sterilt, engangsbruk 2 mL hetteglass med propp. Hvert hetteglass for engangsbruk er utformet for å levere 0,05 ml 10 mg/ml vandig oppløsning av ranibizumab med 10 mM histidin HCI, 10 % trehalosedihydrat og 0,01 % polysorbat 20, pH 5,5.

T injiserbar suspensjon 40 mg/ml er et syntetisk engangskortikosteroid med antiinflammatorisk virkning. Hver ml av den sterile, vandige suspensjonen gir 40 mg triamcinolonacetonid, med natriumklorid for isotonisitet, 0,5 % (vekt/volum) karboksymetylcellulosenatrium og 0,015 % polysorbat 80. Den inneholder også kaliumklorid, kalsiumklorid (dihydrat), magnesiumklorid (heksahydrat), natriumacetat (trihydrat), natriumcitrat (dihydrat) og vann til injeksjonsvæsker. Natriumhydroksid og saltsyre kan være tilstede for å justere pH til en målverdi 6 - 7,5.

4.3.2 Dosering og administrasjon

en. Dosering Pasienter på R vil motta 3 første injeksjoner månedlig etterfulgt av månedlig PRN. Pasienter på T vil få en første injeksjon etterfulgt av PRN-injeksjoner hver 3. måned.

Kriterier for ny behandling inkluderer klinisk tydelig forverring av CME, kombinert med ett av følgende:

• Enhver økning i spektraldomene OCT CMT
• Eventuell observerbar væske i oktober
• Eventuell kvalitativt økt perifoveal lekkasje/pooling på FA.

Den intravitreale injeksjonsprosedyren vil bli utført under kontrollerte aseptiske forhold. 0,5 mL R vil bli gitt ved intravitreal injeksjon 3,0 til 3,5 mm posteriort til den kirurgiske limbus inferior. Lignende teknikk vil bli brukt for T intravitreale injeksjoner, med to unntak: en, en steril 27-gauge ½ tomme nål vil bli brukt for den intravitreale injeksjonen; og to, 4 mg T/0,1 ml volum vil bli injisert intravitrealt. Etter den intravitreale injeksjonen vil pasientene overvåkes for forhøyet IOP og for endoftalmitt. Pasienter vil bli bedt om å rapportere alle symptomer som tyder på endoftalmitt uten forsinkelse.