Prova di trattamento dell'edema maculare cistoide acuto pseudofachico: ranibizumab intravitreale rispetto a triamcinolone acetonide

1. SFONDO

   1.1 FISIOPATOLOGIA

   Nonostante il miglioramento della strumentazione e delle tecniche per la chirurgia della cataratta, l'incidenza della CME clinica rimane dell'1-3% dopo EP/PCIOL non complicata. La CME rimane la causa più comune di acuità visiva (VA) post-operatoria subottimale dopo PE/PCIOL non complicata. L'incidenza clinica dell'1% di CME rappresenta 30.000 nuovi casi all'anno negli Stati Uniti. La CME clinica è definita come CME clinicamente evidente, con VA tipicamente 20/40 - 20/200. I test diagnostici possono confermare la CME dalla perdita di FA e dall'aumento della CRT all'OCT. Se non trattata, possono verificarsi degenerazione cronica dei fotorecettori e perdita irreversibile di VA, anche se l'edema maculare dovesse infine risolversi.

   1.2 TRATTAMENTO DELL'EDEMA MACULARE CISTOIDE PSEUDOFACHICO Sono state studiate diverse opzioni terapeutiche per la CME, compresi i corticosteroidi topici, orali, perioculari e intravitreali. I corticosteroidi inibiscono la fosfolipasi A2, inibendo la produzione di acido arachidonico, precursore delle vie lipo-ossienasi (LOX) e ciclo-ossigenasi (COX). Poiché i corticosteroidi inibiscono entrambe le vie LOX e COX, ci si può aspettare che i corticosteroidi siano più efficaci dei farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) nel ridurre l'infiammazione. Tuttavia, i corticosteroidi hanno effetti collaterali, incluso il potenziale aumento della pressione intraoculare (IOP) nei pazienti suscettibili e richiedono un trattamento aggiuntivo per il glaucoma secondario. I FANS inibiscono specificamente la COX-2 e quindi evitano le potenziali complicanze dei corticosteroidi. I FANS possono essere una buona opzione per il trattamento della CME di pazienti che sono noti responder ai corticosteroidi. Tuttavia, la fusione dello stroma corneale è un potenziale effetto collaterale raro ma grave dei FANS topici.

   1.3 RANIBIZUMAB (R) ED EDEMA MACULARE CISTOIDE PSEUDOFACHICO Numerosi studi, come ANCHOR, MARINA e PIER, hanno dimostrato che R riduce efficacemente la fuoriuscita capillare perifoveale e la CMT, se usato come trattamento per la degenerazione maculare senile essudativa (AMD). I dati BRAVO e CRUISE hanno mostrato una riduzione simile della perdita capillare perifoveale e della CMT quando utilizzati come trattamento per le occlusioni della vena retinica (RVO).

   Ad oggi, non esiste uno studio pubblicato che riporti l'efficacia della monoterapia con R per la CME pseudofachica acuta. Questo studio valuterà la monoterapia R ed eliminerà ogni possibile effetto confondente del trattamento precedente o concomitante con corticosteroidi, FANS o entrambi. Le iniezioni R intravitreali possono evitare il potenziale aumento della PIO comune con i corticosteroidi topici, perioculari e intravitreali. R eviterebbe anche la fusione stromale corneale, un potenziale effetto collaterale raro ma grave dei FANS topici.

   1.5 ESPERIENZA CLINICA CON RANIBIZUMAB R è stato studiato in più di 5000 soggetti con AMD neovascolare in una serie di studi clinici di fase I, I/II, II, III e IIIb. Eventi avversi gravi correlati alla procedura di iniezione si sono verificati in <0,1% delle iniezioni intravitreali, tra cui endoftalmite, distacco retinico regmatogeno (RD) e cataratta traumatica iatrogena. Altri eventi avversi oculari gravi osservati tra i soggetti trattati con R e verificatisi in <2% dei soggetti includono infiammazione intraoculare e aumento della pressione intraoculare. Le reazioni avverse più comuni (riportate > 6% in più nei soggetti trattati con R rispetto ai soggetti di controllo) sono state emorragia congiuntivale, dolore oculare, corpi mobili vitreali, aumento della pressione intraoculare e infiammazione intraoculare. Sebbene sia stato osservato un basso tasso (<4%) di eventi tromboembolici arteriosi (ATE) negli studi clinici R, esiste un potenziale rischio di ATE in seguito all'uso intravitreale di inibitori del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF).

2. OBIETTIVI Valutare la sicurezza e l'efficacia del ranibizumab intravitreale (R) e del triamcinolone acetonide (T) per il trattamento della CME pseudofachica acuta.

   L'obiettivo primario dello studio è valutare la SICUREZZA di R e T intravitreali per il trattamento acuto della CME pseudofachica, valutando:

   • Incidenza e gravità degli eventi avversi oculari, come identificati dall'esame oculistico
   • Incidenza e gravità di altri eventi avversi, come identificato dall'esame fisico, dalla segnalazione del soggetto e dai cambiamenti nei segni vitali

   Gli obiettivi secondari dello studio sono determinare l'EFFICACIA di R e T intravitreali per il trattamento acuto della CME pseudofachica, valutando:

   • Variazione media nel dominio spettrale OCT CMT rispetto al basale (micron)
   • Variazione media delle lettere ETDRS rispetto al basale (lettere)
   • Percentuale di pazienti con miglioramento della lettera ETDRS di 3 righe o superiore (%)
   • Tempo per migliorare la lettera ETDRS a 3 righe (giorni)
   • Numero medio di iniezioni R o T (#)
   • IOP media (mm Hg)

3. DISEGNO DELLO STUDIO 3.1 DESCRIZIONE DELLO STUDIO Si tratta di uno studio in aperto di Fase I/II che valuta R intravitreale rispetto a T intravitreale in soggetti con CME acuta pseudofachica. Venti pazienti con CME acuta dopo PE/PCIOL senza eventi saranno randomizzati 1:1 al trattamento con R o T. I pazienti R riceveranno tre iniezioni mensili di R, seguite dalla somministrazione di PRN. I pazienti T riceveranno iniezioni di PRN ogni 3 mesi.

   I criteri di ritrattamento includeranno un peggioramento clinicamente evidente della CME, combinato con uno qualsiasi dei seguenti:

   • Qualsiasi aumento del dominio spettrale OCT CMT
   • Qualsiasi fluido osservabile su OCT
   • Qualsiasi perdita/raggruppamento perifoveale qualitativamente aumentato su FA. I pazienti saranno seguiti mensilmente per 12 mesi.

   3.2 RAZIONALE DEL DISEGNO DELLO STUDIO Ad oggi, non esiste uno studio pubblicato che riporti l'efficacia della monoterapia con R per la CME pseudofachica acuta. Lo studio proposto eliminerebbe il possibile effetto confondente del trattamento precedente o concomitante con steroidi, FANS o entrambi. Le iniezioni R intravitreali possono evitare l'aumento della IOP comune con le iniezioni T topiche, perioculari e intravitreali.

   3.3 MISURE DI RISULTATO

   3.3.1 Misure di outcome primarie

   L'obiettivo primario dello studio è valutare la SICUREZZA di R e T intravitreali per il trattamento acuto della CME pseudofachica, valutando:

   • Incidenza e gravità degli eventi avversi oculari, come identificati dall'esame oculistico
   • Incidenza e gravità di altri eventi avversi, come identificato dall'esame fisico, dalla segnalazione del soggetto e dai cambiamenti nei segni vitali

   3.3.2 Misure di risultato secondarie

   Gli obiettivi secondari dello studio sono determinare l'EFFICACIA di R e T intravitreali per il trattamento acuto della CME pseudofachica, valutando:

   • Variazione media nel dominio spettrale OCT CMT rispetto al basale (micron)
   • Variazione media delle lettere ETDRS rispetto al basale (lettere)
   • Percentuale di pazienti con miglioramento della lettera ETDRS di 3 righe o superiore (%)
   • Tempo per migliorare la lettera ETDRS a 3 righe (giorni)
   • Numero medio di iniezioni R o T (#)
   • IOP media (mm Hg)

   3.4 PIANO DI SICUREZZA Tutti i soggetti saranno interrogati sugli eventi avversi sistemici (AE). I potenziali eventi avversi oculari previsti dalla conoscenza comune e dai dati storici su R e T includono: iniezione oculare, dolore, secrezione, arrossamento, alterazioni visive, corpi mobili, aumento della PIO, reazione allergica, infezione, infiammazione, RD, distacco della coroide, emorragia del vitreo ed endoftalmite . I potenziali eventi avversi sistemici includono e non sono limitati a: ictus, infarto, attacco ischemico transitorio, difetto neurologico ischemico reversibile, aumento della pressione sanguigna, debolezza, mal di testa, nausea e malessere. L'incidenza di AE sarà ottenuta da un attento esame e interrogazione di tutti i soggetti. Tutti i pazienti saranno smascherati, in modo che qualsiasi evento avverso sia immediatamente evidente per quanto riguarda il farmaco causativo. Le raccomandazioni sui test e sul trattamento saranno adeguate allo specifico evento avverso.

   3.5 CONFORMITÀ ALLE LEGGI E AI REGOLAMENTI Questo studio sarà condotto in conformità con le attuali Good Clinical Practices (GCP) della Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti e con i requisiti etici e legali locali.

4. MATERIALI E METODI

4.1 SOGGETTI

4.1.1 Selezione del soggetto Verranno arruolati 20 soggetti provenienti da un unico sito. Ai soggetti idonei sarà stato fornito il consenso informato.

4.1.2 Criteri di inclusione

I soggetti saranno idonei se sono soddisfatti i seguenti criteri:

• Capacità di fornire il consenso informato scritto e rispettare le valutazioni dello studio per l'intera durata dello studio
• Età > 18 anni
• Soggetti naive al trattamento con una storia di EP/CEIOL non complicata entro 3 mesi dall'invio al trattamento e una diagnosi di CME secondaria a EP/CEIOL entro 1 mese dall'invio al trattamento.
• Va meglio corretto 20/40 - 20/400.
• Dominio spettrale OCT CMT > 300 micron
• Soggetti naïve al trattamento con una storia di chirurgia della cataratta non complicata entro 12 mesi dall'invio al trattamento e una diagnosi di CME secondaria all'intervento di cataratta entro 12 mesi dall'invio al trattamento.
• I pazienti che hanno ricevuto corticosteroidi topici pre o postoperatori e/o FANS dovranno interrompere tali farmaci per almeno 2-4 settimane prima di entrare in questo studio.
• Migliore correzione ETDRS VA di 20/40 - 20/400.
• Spessore retinico centrale OCT del dominio spettrale > 300 micron.

4.1.3 Criteri di esclusione

I soggetti che soddisfano uno dei seguenti criteri saranno esclusi da questo studio:

• Retinopatia diabetica (DR) peggiore di NPDR moderata
• Edema maculare associato a DR
• Malattie oculari che causano una diminuzione della VA dell'occhio dello studio, ad es. AMD o RD
• Storia di allergia al colorante FA
• Storia della chirurgia del glaucoma
• Congiuntivite attiva, cheratite, sclerite o endoftalmite in entrambi gli occhi
• Uso concomitante di agenti sistemici anti-VEGF
• Ricevuto qualsiasi altro farmaco sperimentale entro 12 settimane prima dell'arruolamento
• Attualmente in trattamento per infezione sistemica attiva
• Incapacità di rispettare le procedure di studio o di follow-up
• Presenta una condizione che precluderebbe la partecipazione allo studio (ad es. abuso di droghe)
• Gravidanza (test di gravidanza positivo) o allattamento
• Donne in pre-menopausa che non usano una contraccezione adeguata
• Qualsiasi condizione che rappresenterebbe un pericolo per il soggetto se fossero dati R o T
• Partecipazione a un'altra sperimentazione medica simultanea

4.2 MODALITÀ DI CONFERIMENTO DEL TRATTAMENTO

I pazienti saranno randomizzati al gruppo di trattamento R o al gruppo T in base alla tabella di randomizzazione del trattamento nell'appendice F:

• Gruppo R: tre iniezioni mensili iniziali seguite da iniezioni mensili di PRN basate su criteri di ritrattamento predefiniti.
• Gruppo T: un'iniezione iniziale seguita da iniezioni di PRN ogni 3 mesi in base a criteri di ritrattamento predefiniti.

Tutti i soggetti saranno smascherati all'assegnazione del trattamento.

4.3 TRATTAMENTO IN STUDIO

4.3.1 Formulazione R è formulato come una soluzione sterile riempita asetticamente in un flaconcino di vetro con tappo sterile monouso da 2 mL. Ogni flaconcino monouso è progettato per fornire 0,05 mL di 10 mg/mL di soluzione acquosa di ranibizumab con 10 mM di istidina HCI, 10% di trealosio diidrato e 0,01% di polisorbato 20, pH 5,5.

T sospensione iniettabile 40 mg/mL è un corticosteroide sintetico monouso con azione antinfiammatoria. Ogni mL della sospensione acquosa sterile fornisce 40 mg di triamcinolone acetonide, con cloruro di sodio per l'isotonicità, 0,5% (p/v) di carbossimetilcellulosa sodica e 0,015% di polisorbato 80. Contiene inoltre cloruro di potassio, cloruro di calcio (diidrato), cloruro di magnesio (esaidrato), acetato di sodio (triidrato), citrato di sodio (diidrato) e acqua per preparazioni iniettabili. L'idrossido di sodio e l'acido cloridrico possono essere presenti per regolare il pH a un valore target compreso tra 6 e 7,5.

4.3.2 Dosaggio e somministrazione

UN. Dosaggio I pazienti in R riceveranno 3 iniezioni iniziali mensili seguite da PRN mensile. I pazienti su T riceveranno un'iniezione iniziale seguita da iniezioni di PRN ogni 3 mesi.

I criteri di ritrattamento includono un peggioramento clinicamente evidente della CME, combinato con uno qualsiasi dei seguenti:

• Qualsiasi aumento del dominio spettrale OCT CMT
• Qualsiasi fluido osservabile su OCT
• Qualsiasi perdita/raggruppamento perifoveale qualitativamente aumentato su FA.

La procedura di iniezione intravitreale sarà eseguita in condizioni asettiche controllate. 0,5 ml di R verranno somministrati mediante iniezione intravitreale da 3,0 a 3,5 mm posteriormente al limbus chirurgico inferiormente. Una tecnica simile verrà utilizzata per le iniezioni intravitreali di T, con due eccezioni: una, per l'iniezione intravitreale verrà utilizzato un ago sterile da 27 gauge e ½ pollice; e due, 4 mg T/0,1 ml di volume saranno iniettati per via intravitreale. Dopo l'iniezione intravitreale, i pazienti saranno monitorati per l'aumento della IOP e per l'endoftalmite. I pazienti saranno istruiti a segnalare senza indugio qualsiasi sintomo indicativo di endoftalmite.