急性假晶状体囊样黄斑水肿治疗试验：玻璃体内注射雷珠单抗与曲安奈德

1. 背景

   1.1 病理生理学

   尽管白内障手术仪器和技术有所改进，但在无并发症的 PE/PCIOL 后，临床 CME 的发生率仍为 1-3%。 CME 仍然是简单的 PE/PCIOL 后术后视力 (VA) 不佳的最常见原因。 1% 的临床 CME 发病率代表美国每年有 30,000 例新病例。 临床 CME 被定义为临床上明显的 CME，VA 通常为 20/40 - 20/200。 诊断测试可以通过 FA 泄漏和 OCT 上增加的 CRT 来确认 CME。 如果不及时治疗，即使黄斑水肿最终消退，也可能发生慢性光感受器退化和不可逆的 VA 损失。

   1.2 假晶状体囊样黄斑水肿的治疗 已经研究了 CME 的几种治疗方案，包括局部、口服、眼周和玻璃体内皮质类固醇。 皮质类固醇抑制磷脂酶 A2，抑制花生四烯酸的产生，花生四烯酸是脂加氧酶 (LOX) 和环加氧酶 (COX) 通路的前体。 由于皮质类固醇抑制 LOX 和 COX 途径，因此预期皮质类固醇在减少炎症方面比非甾体抗炎药 (NSAID) 更有效。 然而，皮质类固醇有副作用，包括易感患者眼内压 (IOP) 升高的可能性，并且需要对继发性青光眼进行额外治疗。 NSAIDs 特异性抑制 COX-2，因此避免了皮质类固醇的潜在并发症。 对于已知皮质类固醇反应者的 CME 治疗，NSAIDs 可能是一个不错的选择。 然而，角膜基质融化是局部非甾体抗炎药罕见但严重的潜在副作用。

   1.3 雷尼珠单抗 (R) 和假晶状体囊样黄斑水肿 许多研究，例如 ANCHOR、MARINA 和 PIER，已经表明当用作渗出性年龄相关性黄斑变性 (AMD) 的治疗时，R 有效减少中心凹周围毛细血管渗漏和 CMT。 BRAVO 和 CRUISE 数据显示，当用于治疗视网膜静脉阻塞 (RVO) 时，中心凹周围毛细血管渗漏和 CMT 的减少类似。

   迄今为止，尚无已发表的研究报告 R 单药治疗急性假晶状体 CME 的疗效。 本研究将评估 R 单药疗法，并消除先前或同时使用皮质类固醇、NSAID 或两者的任何可能的混杂影响。 玻璃体内 R 注射可避免局部、眼周和玻璃体内皮质类固醇常见的 IOP 升高的可能性。 R 还可避免角膜基质融化，这是一种罕见但严重的局部 NSAID 潜在副作用。

   1.5 临床经验用 RANIBIZUMAB R 已在超过 5000 例有新生血管性 AMD 受试者在许多 I，I/II，II，III，和 IIIb 期临床试验中研究。 与注射程序相关的严重不良事件发生在 <0.1% 的玻璃体内注射中，包括眼内炎、孔源性视网膜脱离 (RD) 和医源性外伤性白内障。 在接受 R 治疗的受试者中观察到且发生在 <2% 的受试者中的其他严重眼部不良事件包括眼内炎症和 IOP 升高。 最常见的不良反应（经 R 治疗的受试者报告的不良反应比对照组受试者高 > 6%）是结膜出血、眼痛、玻璃体飞蚊症、眼压升高和眼内炎症。 尽管在 R 临床试验中观察到的动脉血栓栓塞事件 (ATE) 发生率较低 (<4%)，但在玻璃体内使用血管内皮生长因子 (VEGF) 抑制剂后存在 ATE 的潜在风险。

2. 目的 评估玻璃体内注射雷珠单抗 (R) 和曲安奈德 (T) 治疗急性假晶状体 CME 的安全性和有效性。

   该研究的主要目的是评估玻璃体内 R 和 T 治疗急性假晶状体 CME 的安全性，通过评估：

   • 通过眼睛检查确定的眼部不良事件的发生率和严重程度
   • 通过身体检查、受试者报告和生命体征变化确定的其他不良事件的发生率和严重程度

   该研究的次要目标是通过评估确定玻璃体内 R 和 T 治疗急性假晶状体 CME 的疗效：

   • 谱域 OCT CMT 相对于基线的平均变化（微米）
   • ETDRS 字母相对于基线的平均变化（字母）
   • ETDRS 字母改善 3 行或更好的患者比例 (%)
   • 改进 3 行 ETDRS 字母的时间（天）
   • R 或 T 注射的平均次数 (#)
   • 平均眼压（毫米汞柱）

3. 研究设计 3.1 研究描述 这是一项开放标签的 I/II 期研究，在患有急性假晶状体 CME 的受试者中评估玻璃体内 R 与玻璃体内 T。 20 名在顺利进行 PE/PCIOL 后患有急性 CME 的患者将以 1：1 的比例随机分配接受 R 或 T 治疗。R 患者将每月接受三个月的 R 注射，然后进行 PRN 给药。 T 患者将每 3 个月接受一次 PRN 注射。

   再治疗标准将包括临床上明显的 CME 恶化，并伴有以下任何情况：

   • 谱域 OCT CMT 的任何增加
   • OCT 上任何可观察到的液体
   • FA 上任何质量增加的中心凹周围渗漏/汇集。 患者将每月随访 12 个月。

   3.2 研究设计的基本原理 迄今为止，还没有已发表的研究报告 R 单药治疗急性假晶状体 CME 的疗效。 拟议的研究将消除先前或同时使用类固醇、非甾体抗炎药或两者的治疗可能产生的混杂影响。 玻璃体内 R 注射可避免局部、眼周和玻璃体内 T 注射常见的 IOP 升高。

   3.3 结果测量

   3.3.1 主要结果测量

   该研究的主要目的是评估玻璃体内 R 和 T 治疗急性假晶状体 CME 的安全性，通过评估：

   • 通过眼睛检查确定的眼部不良事件的发生率和严重程度
   • 通过身体检查、受试者报告和生命体征变化确定的其他不良事件的发生率和严重程度

   3.3.2 次要结果测量

   该研究的次要目标是通过评估确定玻璃体内 R 和 T 治疗急性假晶状体 CME 的疗效：

   • 谱域 OCT CMT 相对于基线的平均变化（微米）
   • ETDRS 字母相对于基线的平均变化（字母）
   • ETDRS 字母改善 3 行或更好的患者比例 (%)
   • 改进 3 行 ETDRS 字母的时间（天）
   • R 或 T 注射的平均次数 (#)
   • 平均眼压（毫米汞柱）

   3.4 安全计划 所有受试者都将被询问全身不良事件 (AE)。 根据关于 R 和 T 的常识和历史数据预测的潜在眼部 AE 包括：眼部注射、疼痛、分泌物、发红、视觉变化、飞蚊症、眼压升高、过敏反应、感染、炎症、RD、脉络膜脱离、玻璃体出血和眼内炎. 潜在的全身性 AE 包括但不限于：中风、心脏病发作、短暂性脑缺血发作、可逆性缺血性神经缺陷、血压升高、虚弱、头痛、恶心和不适。 AE发生率将通过对所有受试者的仔细检查和查询获得。 所有患者都将被揭露，因此对于致病药物，任何 AE 都将很明显。 测试和治疗建议将适用于特定的 AE。

   3.5 遵守法律法规 本研究将根据当前美国食品药品监督管理局 (FDA) 的良好临床规范 (GCP) 以及当地的道德和法律要求进行。

4. 材料和方法

4.1 科目

4.1.1 受试者选择 将招募来自单个站点的 20 名受试者。 符合条件的受试者将获得知情同意。

4.1.2 纳入标准

如果满足以下标准，受试者将有资格：

• 能够提供书面知情同意书并在整个研究期间遵守研究评估
• 年龄 > 18 岁
• 在转诊治疗后 3 个月内有无并发症 PE/CEIOL 病史且在转诊治疗后 1 个月内诊断为继发于 PE/CEIOL 的 CME 的未接受过治疗的受试者。
• 最佳校正 VA 20/40 - 20/400。
• 光谱域 OCT CMT > 300 微米
• 在转诊治疗后 12 个月内有简单白内障手术史且在转诊治疗后 12 个月内诊断为继发于白内障手术的 CME 的未接受过治疗的受试者。
• 接受过术前或术后外用皮质类固醇和/或非甾体抗炎药的患者在进入本研究之前必须停用此类药物至少 2-4 周。
• 最佳校正 ETDRS VA 为 20/40 - 20/400。
• 光谱域 OCT 中央视网膜厚度 > 300 微米。

4.1.3 排除标准

符合以下任何标准的受试者将被排除在本研究之外：

• 糖尿病视网膜病变 (DR) 比中度 NPDR 更严重
• 与 DR 相关的黄斑水肿
• 导致研究眼 VA 降低的眼部疾病，例如 超微或研发
• FA染料过敏史
• 青光眼手术史
• 双眼活动性结膜炎、角膜炎、巩膜炎或眼内炎
• 同时使用全身性抗 VEGF 药物
• 入组前 12 周内接受过任何其他实验药物
• 目前正在接受活动性全身感染治疗
• 无法遵守研究或后续程序
• 有一个条件，会阻止研究参与（例如 吸毒）
• 怀孕（妊娠试验阳性）或哺乳期
• 未采取适当避孕措施的绝经前妇女
• 如果给出 R 或 T，会对受试者造成危险的任何情况
• 参与另一项同时进行的医学试验

4.2 治疗分配方法

根据附录 F 中的治疗随机化图表，患者将被随机分配到治疗组 R 或组 T：

• R 组：初始每月注射 3 次，然后根据预先定义的再治疗标准每月注射 PRN。
• T 组：根据预定义的再治疗标准，每 3 个月进行一次初始注射，然后进行一次 PRN 注射。

所有受试者都将暴露在治疗分配中。

4.3 研究治疗

4.3.1 配方 R 配制成无菌溶液，无菌填充在无菌、一次性使用的 2 mL 带塞玻璃瓶中。 每个单次使用小瓶设计用于输送 0.05 mL 的 10 mg/mL 雷珠单抗水溶液，含 10 mM 组氨酸盐酸盐、10% 海藻糖二水合物和 0.01% 聚山梨酯 20，pH 5.5。

T 可注射悬浮液 40 mg/mL 是一种具有抗炎作用的一次性合成皮质类固醇。 每毫升无菌水悬浮液提供 40 毫克去炎松丙酮、用于等渗的氯化钠、0.5% (w/v) 羧甲基纤维素钠和 0.015% 聚山梨酯 80。 还含有氯化钾、氯化钙（二水合物）、氯化镁（六水合物）、醋酸钠（三水合物）、柠檬酸钠（二水合物）和注射用水。 可存在氢氧化钠和盐酸以将 pH 值调节至目标值 6-7.5。

4.3.2 剂量和给药

A。剂量 R 患者将每月接受 3 次初始注射，然后每月接受 PRN。 T 患者将接受初始注射，然后每 3 个月接受一次 PRN 注射。

再治疗标准包括临床上明显的 CME 恶化，并伴有以下任何情况：

• 谱域 OCT CMT 的任何增加
• OCT 上任何可观察到的液体
• FA 上任何质量增加的中心凹周围渗漏/汇集。

玻璃体内注射程序将在受控无菌条件下进行。 将在手术角膜缘后下方 3.0 至 3.5 毫米处通过玻璃体内注射给予 0.5 mL 的 R。 类似的技术将用于 T 玻璃体内注射，但有两个例外：一个是无菌的 27 号 ½ 英寸针头将用于玻璃体内注射；和两个，4 mg T/0.1 mL体积将被玻璃体内注射。 玻璃体内注射后，将监测患者的 IOP 升高和眼内炎。 将指示患者立即报告任何提示眼内炎的症状。