Acuut pseudofake cystoïde maculair oedeembehandelingsonderzoek: intravitreale ranibizumab versus triamcinolonacetonide

1. ACHTERGROND

   1.1 PATHOFYSIOLOGIE

   Ondanks verbeterde instrumenten en technieken voor cataractchirurgie blijft de incidentie van klinische CME 1-3% na ongecompliceerde PE/PCIOL. CME blijft de meest voorkomende oorzaak van suboptimale postoperatieve gezichtsscherpte (VA) na ongecompliceerde PE/PCIOL. 1% klinische CME-incidentie vertegenwoordigt jaarlijks 30.000 nieuwe gevallen in de VS. Klinische CME wordt gedefinieerd als klinisch evidente CME, met VA typisch 20/40 - 20/200. Diagnostische tests kunnen CME bevestigen door FA-lekkage en verhoogde CRT op OCT. Indien onbehandeld, kan chronische fotoreceptordegeneratie en onomkeerbaar VA-verlies optreden, zelfs als het macula-oedeem uiteindelijk zou verdwijnen.

   1.2 BEHANDELING VAN PSEUDOFAKISCH CYSTOÏDE MACULAIR OEDEMA Er zijn verschillende behandelingsopties voor CME onderzocht, waaronder topische, orale, perioculaire en intravitreale corticosteroïden. Corticosteroïden remmen fosfolipase A2 en remmen de productie van arachidonzuur, de voorloper van de lipo-oxyenase (LOX) en cyclo-oxygenase (COX) routes. Omdat corticosteroïden zowel de LOX- als de COX-route remmen, mag worden verwacht dat corticosteroïden effectiever zijn dan niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) bij het verminderen van ontstekingen. Corticosteroïden hebben echter bijwerkingen, waaronder de mogelijkheid van verhoogde intraoculaire druk (IOD) bij daarvoor gevoelige patiënten, en vereisen een aanvullende behandeling voor secundair glaucoom. NSAID's remmen specifiek COX-2 en vermijden daarom mogelijke complicaties van corticosteroïden. NSAID's kunnen een goede optie zijn voor CME-behandeling van patiënten waarvan bekend is dat ze op corticosteroïden reageren. Het smelten van het stromale hoornvlies is echter een zeldzame maar ernstige mogelijke bijwerking van lokale NSAID's.

   1.3 RANIBIZUMAB(R) EN PSEUDOFAKISCH CYSTOÏDE MACULAIR OEDEMA Talrijke onderzoeken, zoals ANCHOR, MARINA en PIER, hebben aangetoond dat R effectief perifoveale capillaire lekkage en CMT vermindert, wanneer het wordt gebruikt als behandeling voor exsudatieve leeftijdsgebonden maculaire degeneratie (AMD). BRAVO- en CRUISE-gegevens hebben een vergelijkbare vermindering van perifoveale capillaire lekkage en CMT aangetoond bij gebruik als behandeling voor retinale veneuze occlusies (RVO).

   Tot op heden is er geen gepubliceerde studie die de werkzaamheid van R-monotherapie voor acute pseudofake CME rapporteert. Deze studie zal R-monotherapie beoordelen en elk mogelijk verstorend effect van eerdere of gelijktijdige behandeling met corticosteroïden, NSAID's of beide elimineren. Intravitreale R-injecties kunnen de mogelijkheid van IOD-verhoging voorkomen die vaak voorkomt bij lokale, perioculaire en intravitreale corticosteroïden. R zou ook het smelten van het stromale hoornvlies voorkomen, een zeldzame maar ernstige mogelijke bijwerking van lokale NSAID's.

   1.5 KLINISCHE ERVARING MET RANIBIZUMAB R is onderzocht bij meer dan 5000 proefpersonen met neovasculaire AMD in een aantal fase I, I/II, II, III en IIIb klinische studies. Ernstige bijwerkingen gerelateerd aan de injectieprocedure zijn opgetreden bij <0,1% van de intravitreale injecties, waaronder endoftalmitis, regmatogene netvliesloslating (RD) en iatrogene traumatische cataract. Andere ernstige oculaire bijwerkingen die zijn waargenomen bij met R behandelde proefpersonen en die voorkomen bij <2% van de proefpersonen, zijn onder meer intraoculaire ontsteking en verhoogde IOD. De meest voorkomende bijwerkingen (gerapporteerd> 6% hoger bij met R behandelde proefpersonen dan bij controlepersonen) waren conjunctivale bloeding, oogpijn, glasvochtdrijvers, verhoogde IOD en intraoculaire ontsteking. Hoewel er een laag percentage (<4%) van arteriële trombo-embolische voorvallen (ATE's) werd waargenomen in de klinische R-onderzoeken, bestaat er een potentieel risico op ATE's na intravitreaal gebruik van vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF)-remmers.

2. DOELSTELLINGEN Beoordelen van de veiligheid en werkzaamheid van intravitreale ranibizumab (R) en triamcinolonacetonide (T) voor de behandeling van acute pseudofake CME.

   Het primaire doel van de studie is het beoordelen van de VEILIGHEID van intravitreale R en T voor acute pseudofake CME-behandeling, door het evalueren van:

   • Incidentie en ernst van oculaire bijwerkingen, zoals geïdentificeerd door oogonderzoek
   • Incidentie en ernst van andere bijwerkingen, zoals geïdentificeerd door lichamelijk onderzoek, rapportage door de patiënt en veranderingen in vitale functies

   De secundaire doelstellingen van de studie zijn het bepalen van de WERKZAAMHEID van intravitreale R en T voor acute pseudofake CME-behandeling, door het evalueren van:

   • Gemiddelde verandering in spectraal domein OCT CMT vanaf basislijn (micron)
   • Gemiddelde verandering in ETDRS-letters vanaf baseline (letters)
   • Percentage patiënten met verbetering van ETDRS-letters van 3 regels of beter (%)
   • Tijd tot verbetering van de ETDRS-letter van 3 regels (dagen)
   • Gemiddeld aantal R- of T-injecties (#)
   • Gemiddelde IOP (mm Hg)

3. ONDERZOEKSOPZET 3.1 BESCHRIJVING VAN HET ONDERZOEK Dit is een open-label, fase I/II-onderzoek ter evaluatie van intravitreale R vs. intravitreale T bij proefpersonen met acute pseudofake CME. Twintig patiënten met acute CME na een rustige PE/PCIOL worden 1:1 gerandomiseerd voor behandeling met R of T. R-patiënten krijgen drie maandelijkse R-injecties, gevolgd door PRN-dosering. T-patiënten krijgen elke 3 maanden PRN-injecties.

   Criteria voor herbehandeling omvatten klinisch duidelijke verslechtering van CME, gecombineerd met een van de volgende:

   • Elke toename van het spectrale domein OCT CMT
   • Elke waarneembare vloeistof op OCT
   • Elke kwalitatief verhoogde perifoveale lekkage/pooling op FA. Patiënten zullen gedurende 12 maanden maandelijks worden gevolgd.

   3.2 RATIONALE VOOR ONDERZOEKOPZET Tot op heden is er geen gepubliceerd onderzoek waarin de werkzaamheid van R-monotherapie voor acute pseudofake CME wordt gerapporteerd. De voorgestelde studie zou het mogelijke verstorende effect van eerdere of gelijktijdige behandeling met steroïden, NSAID's of beide elimineren. Intravitreale R-injecties kunnen IOD-verhoging voorkomen die vaak voorkomt bij lokale, perioculaire en intravitreale T-injecties.

   3.3 UITKOMSTMATEN

   3.3.1 Primaire uitkomstmaten

   Het primaire doel van de studie is het beoordelen van de VEILIGHEID van intravitreale R en T voor acute pseudofake CME-behandeling, door het evalueren van:

   • Incidentie en ernst van oculaire bijwerkingen, zoals geïdentificeerd door oogonderzoek
   • Incidentie en ernst van andere bijwerkingen, zoals geïdentificeerd door lichamelijk onderzoek, rapportage door de patiënt en veranderingen in vitale functies

   3.3.2 Secundaire uitkomstmaten

   De secundaire doelstellingen van de studie zijn het bepalen van de WERKZAAMHEID van intravitreale R en T voor acute pseudofake CME-behandeling, door het evalueren van:

   • Gemiddelde verandering in spectraal domein OCT CMT vanaf basislijn (micron)
   • Gemiddelde verandering in ETDRS-letters vanaf baseline (letters)
   • Percentage patiënten met verbetering van ETDRS-letters van 3 regels of beter (%)
   • Tijd tot verbetering van de ETDRS-letter van 3 regels (dagen)
   • Gemiddeld aantal R- of T-injecties (#)
   • Gemiddelde IOP (mm Hg)

   3.4 VEILIGHEIDSPLAN Alle proefpersonen zullen worden ondervraagd over systemische ongewenste voorvallen (AE). Potentiële oculaire AE's die worden voorspeld op basis van algemene kennis en historische gegevens over R en T omvatten: oculaire injectie, pijn, afscheiding, roodheid, visuele veranderingen, drijvers, IOP-verhoging, allergische reactie, infectie, ontsteking, RD, choroïdale loslating, glasvochtbloeding en endoftalmitis . Mogelijke systemische bijwerkingen omvatten en zijn niet beperkt tot: beroerte, hartaanval, voorbijgaande ischemische aanval, reversibel ischemisch neurologisch defect, verhoogde bloeddruk, zwakte, hoofdpijn, misselijkheid en malaise. De incidentie van AE zal worden verkregen door nauwkeurig onderzoek en ondervraging van alle proefpersonen. Alle patiënten zullen worden ontmaskerd, zodat eventuele bijwerkingen direct duidelijk zullen zijn wat betreft het veroorzakende geneesmiddel. Aanbevelingen voor testen en behandeling zullen passend worden gemaakt voor de specifieke AE.

   3.5 NALEVING VAN WET- EN REGELGEVING Dit onderzoek zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de huidige Good Clinical Practices (GCP's) van de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) en lokale ethische en wettelijke vereisten.

4. MATERIALEN EN METHODES

4.1 ONDERWERPEN

4.1.1 Onderwerpselectie 20 onderwerpen van een enkele site zullen worden ingeschreven. In aanmerking komende proefpersonen zullen geïnformeerde toestemming hebben gekregen.

4.1.2 Opnamecriteria

Onderwerpen komen in aanmerking als aan de volgende criteria wordt voldaan:

• Mogelijkheid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en te voldoen aan onderzoeksbeoordelingen voor de volledige duur van het onderzoek
• Leeftijd > 18 jaar
• Behandelingsnaïeve proefpersonen met een voorgeschiedenis van ongecompliceerde PE/CEIOL binnen 3 maanden na verwijzing voor behandeling, en een diagnose van CME secundair aan PE/CEIOL binnen 1 maand na verwijzing voor behandeling.
• Best gecorrigeerd VA 20/40 - 20/400.
• Spectraal domein OCT CMT > 300 micron
• Behandelingsnaïeve proefpersonen met een voorgeschiedenis van ongecompliceerde cataractchirurgie binnen 12 maanden na verwijzing voor behandeling en een diagnose van CME secundair aan cataractchirurgie binnen 12 maanden na verwijzing voor behandeling.
• Patiënten die pre- of postoperatieve topische corticosteroïden en/of NSAID's hebben gekregen, moeten gedurende ten minste 2-4 weken voor deelname aan dit onderzoek met dergelijke medicatie stoppen.
• Best gecorrigeerde ETDRS VA van 20/40 - 20/400.
• Spectraal domein OCT centrale netvliesdikte> 300 micron.

4.1.3 Uitsluitingscriteria

Proefpersonen die aan een van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten van dit onderzoek:

• Diabetische retinopathie (DR) erger dan matige NPDR
• Macula-oedeem geassocieerd met DR
• Oogziekten die een verminderde VA van het onderzoeksoog veroorzaken, b.v. AMD of RD
• Geschiedenis van allergie voor FA-kleurstof
• Geschiedenis van glaucoomchirurgie
• Actieve conjunctivitis, keratitis, scleritis of endoftalmitis in beide ogen
• Gelijktijdig gebruik van systemische anti-VEGF-middelen
• Een ander experimenteel medicijn ontvangen binnen 12 weken voorafgaand aan inschrijving
• Wordt momenteel behandeld voor actieve systemische infectie
• Onvermogen om studie- of vervolgprocedures na te leven
• Heeft een aandoening die studiedeelname zou uitsluiten (bijv. drugsmisbruik)
• Zwangerschap (positieve zwangerschapstest) of borstvoeding
• Vrouwen in de pre-menopauze die geen adequate anticonceptie gebruiken
• Elke omstandigheid die een gevaar voor de proefpersoon zou vormen als R of T zou worden gegeven
• Deelname aan een ander gelijktijdig medisch onderzoek

4.2 WIJZE VAN BEHANDELING OPDRACHT

Patiënten worden gerandomiseerd naar behandelingsgroep R of groep T volgens het behandelingsrandomisatieschema in bijlage F:

• Groep R: Drie initiële maandelijkse injecties gevolgd door maandelijkse PRN-injecties op basis van vooraf gedefinieerde herbehandelingscriteria.
• Groep T: Eén eerste injectie gevolgd door PRN-injecties elke 3 maanden op basis van vooraf gedefinieerde herbehandelingscriteria.

Alle proefpersonen worden ontmaskerd voor de behandelopdracht.

4.3 STUDIEBEHANDELING

4.3.1 Formulering R is geformuleerd als een steriele oplossing die aseptisch is afgevuld in een steriele glazen injectieflacon van 2 ml voor eenmalig gebruik. Elke injectieflacon voor eenmalig gebruik is ontworpen om 0,05 ml 10 mg/ml ranibizumab waterige oplossing met 10 mM histidine HCI, 10% trehalosedihydraat en 0,01% polysorbaat 20, pH 5,5 af te geven.

T injecteerbare suspensie 40 mg/ml is een synthetische corticosteroïde voor eenmalig gebruik met ontstekingsremmende werking. Elke ml van de steriele, waterige suspensie levert 40 mg triamcinolonacetonide, met natriumchloride voor isotoniciteit, 0,5% (w/v) natriumcarboxymethylcellulose en 0,015% polysorbaat 80. Het bevat ook kaliumchloride, calciumchloride (dihydraat), magnesiumchloride (hexahydraat), natriumacetaat (trihydraat), natriumcitraat (dihydraat) en water voor injectie. Natriumhydroxide en zoutzuur kunnen aanwezig zijn om de pH in te stellen op een streefwaarde van 6 - 7,5.

4.3.2 Dosering en administratie

A. Dosering Patiënten op R krijgen maandelijks 3 initiële injecties gevolgd door maandelijks PRN. Patiënten op T krijgen een eerste injectie gevolgd door PRN-injecties om de 3 maanden.

Criteria voor herbehandeling omvatten klinisch duidelijke verslechtering van CME, gecombineerd met een van de volgende:

• Elke toename van het spectrale domein OCT CMT
• Elke waarneembare vloeistof op OCT
• Elke kwalitatief verhoogde perifoveale lekkage/pooling op FA.

De intravitreale injectieprocedure zal worden uitgevoerd onder gecontroleerde aseptische omstandigheden. 0,5 ml R wordt toegediend via intravitreale injectie 3,0 tot 3,5 mm achter de chirurgische limbus inferieur. Een vergelijkbare techniek zal worden gebruikt voor T-intravitreale injecties, met twee uitzonderingen: één, een steriele 27-gauge ½ inch naald zal worden gebruikt voor de intravitreale injectie; en twee, 4 mg T/0,1 ml volume zal intravitreaal worden geïnjecteerd. Na de intravitreale injectie zullen patiënten worden gecontroleerd op verhoging van de IOD en op endoftalmitis. Patiënten zullen worden geïnstrueerd om alle symptomen die wijzen op endoftalmitis onverwijld te melden.