Akut pseudofakisk cystoid makulært ødem behandlingsforsøg: Intravitreal Ranibizumab versus triamcinolonacetonid

1. BAGGRUND

   1.1 PATOFYSIOLOGI

   På trods af forbedret instrumentering og teknikker for grå stærkirurgi forbliver forekomsten af ​​klinisk CME 1 - 3 % efter ukompliceret PE/PCIOL. CME er fortsat den mest almindelige årsag til suboptimal postoperativ synsskarphed (VA) efter ukompliceret PE/PCIOL. 1% klinisk CME-incidens repræsenterer 30.000 nye tilfælde årligt i USA. Klinisk CME er defineret som klinisk tydelig CME, med VA typisk 20/40 - 20/200. Diagnostisk testning kan bekræfte CME ved FA-lækage og øget CRT i OCT. Hvis det ikke behandles, kan der opstå kronisk fotoreceptordegeneration og irreversibelt VA-tab, selvom makulaødemet til sidst skulle forsvinde.

   1.2 BEHANDLING AF PSEUDOFAKISK CYSTOID MAKULAØDEM Adskillige behandlingsmuligheder for CME er blevet undersøgt, herunder topikale, orale, periokulære og intravitreale kortikosteroider. Kortikosteroider hæmmer phospholipase A2, hæmmer produktionen af ​​arachidonsyre, forløber for lipo-oxyenase (LOX) og cyclo-oxygenase (COX) veje. Fordi kortikosteroider hæmmer både LOX- og COX-vejene, kan kortikosteroider forventes at være mere effektive end ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er) til at reducere inflammation. Kortikosteroider har dog bivirkninger, herunder potentialet for øget intraokulært tryk (IOP) hos følsomme patienter, og kræver yderligere behandling for sekundært glaukom. NSAID'er hæmmer specifikt COX-2 og undgår derfor potentielle komplikationer af kortikosteroider. NSAID'er kan være en god mulighed for CME-behandling af patienter, som er kendte kortikosteroidrespondere. Imidlertid er hornhindestromasmeltning en sjælden, men alvorlig potentiel bivirkning af topiske NSAID'er.

   1.3 RANIBIZUMAB (R) OG PSEUDOFAKISK CYSTOID MACULAR ØDEM Talrige undersøgelser, såsom ANCHOR, MARINA og PIER, har vist, at R effektivt reducerer perifoveal kapillærlækage og CMT, når det bruges som behandling for eksudativ aldersrelateret makuladegeneration (AMD). BRAVO- og CRUISE-data har vist tilsvarende reduktion i perifoveal kapillærlækage og CMT, når de anvendes som behandling for retinale veneokklusioner (RVO).

   Til dato er der ingen publiceret undersøgelse, der rapporterer effekten af ​​R-monoterapi til akut pseudofakisk CME. Denne undersøgelse vil vurdere R monoterapi og eliminere enhver mulig forvirrende effekt af tidligere eller samtidig behandling med enten kortikosteroider, NSAID'er eller begge dele. Intravitreal R-injektioner kan undgå risikoen for IOP-stigning, som er almindelig med topikale, periokulære og intravitreale kortikosteroider. R ville også undgå corneal stromal smeltning, en sjælden, men alvorlig potentiel bivirkning af topiske NSAID'er.

   1.5 KLINISKE ERFARINGER MED RANIBIZUMAB R er blevet undersøgt i mere end 5000 forsøgspersoner med neovaskulær AMD i en række kliniske fase I, I/II, II, III og IIIb studier. Alvorlige bivirkninger relateret til injektionsproceduren er forekommet i <0,1 % af intravitreale injektioner, inklusive endophthalmitis, rhegmatogen nethindeløsning (RD) og iatrogen traumatisk katarakt. Andre alvorlige okulære bivirkninger, der er observeret blandt R-behandlede forsøgspersoner og forekommer hos <2 % af forsøgspersonerne, omfatter intraokulær inflammation og øget IOP. De mest almindelige bivirkninger (rapporteret > 6 % højere hos R-behandlede forsøgspersoner end kontrolpersoner) var konjunktival blødning, øjensmerter, glaslegemet flydere, øget IOP og intraokulær inflammation. Selvom der var en lav frekvens (<4%) af arterielle tromboemboliske hændelser (ATE'er) observeret i de kliniske R-studier, er der en potentiel risiko for ATE'er efter intravitreal brug af vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF)-hæmmere.

2. MÅL At vurdere sikkerheden og effektiviteten af ​​intravitreal ranibizumab (R) og triamcinolonacetonid (T) til behandling af akut pseudofakisk CME.

   Det primære formål med undersøgelsen er at vurdere SIKKERHEDEN af intravitreal R og T til akut pseudofakisk CME-behandling ved at evaluere:

   • Hyppighed og sværhedsgrad af okulære bivirkninger, som identificeret ved øjenundersøgelse
   • Forekomst og sværhedsgrad af andre uønskede hændelser, som identificeret ved fysisk undersøgelse, emnerapportering og ændringer i vitale tegn

   De sekundære mål med undersøgelsen er at bestemme EFFEKTIVITETEN af intravitreal R og T til akut pseudofakisk CME-behandling ved at evaluere:

   • Gennemsnitlig ændring i spektraldomæne OCT CMT fra baseline (mikron)
   • Gennemsnitlig ændring i ETDRS-bogstaver fra baseline (bogstaver)
   • Andel af patienter med 3-linjers eller bedre ETDRS-bogstavforbedring (%)
   • Tid til 3 linjers ETDRS-brevforbedring (dage)
   • Gennemsnitligt antal R- eller T-injektioner (#)
   • Gennemsnitlig IOP (mm Hg)

3. UNDERSØGELSESDESIGN 3.1 BESKRIVELSE AF UNDERSØGELSEN Dette er et åbent, fase I/II-studie, der evaluerer intravitreal R vs. intravitreal T i forsøgspersoner med akut pseudofakisk CME. Tyve patienter med akut CME efter begivenhedsløs PE/PCIOL vil blive randomiseret 1:1 til behandling med R eller T. R patienter vil modtage tre månedlige R-injektioner, efterfulgt af PRN-dosering. T-patienter vil modtage PRN-injektioner hver 3. måned.

   Genbehandlingskriterier vil omfatte klinisk tydelig forværring af CME, kombineret med et af følgende:

   • Enhver stigning i spektral domæne OCT CMT
   • Enhver observerbar væske i oktober
   • Enhver kvalitativt øget perifoveal lækage/pooling på FA. Patienterne vil blive fulgt månedligt i 12 måneder.

   3.2 RATIONALE FOR UNDERSØGELSESDESIGN Til dato er der ingen publiceret undersøgelse, der rapporterer effekten af ​​R-monoterapi til akut pseudofakisk CME. Den foreslåede undersøgelse ville eliminere mulig forvirrende virkning af forudgående eller samtidig behandling med steroider, NSAID'er eller begge dele. Intravitreal R-injektioner kan undgå IOP-stigning, som er almindelig ved topiske, periokulære og intravitreale T-injektioner.

   3.3 RESULTATMÅL

   3.3.1 Primære resultatmål

   Det primære formål med undersøgelsen er at vurdere SIKKERHEDEN af intravitreal R og T til akut pseudofakisk CME-behandling ved at evaluere:

   • Hyppighed og sværhedsgrad af okulære bivirkninger, som identificeret ved øjenundersøgelse
   • Forekomst og sværhedsgrad af andre uønskede hændelser, som identificeret ved fysisk undersøgelse, emnerapportering og ændringer i vitale tegn

   3.3.2 Sekundære resultatmål

   De sekundære mål med undersøgelsen er at bestemme EFFEKTIVITETEN af intravitreal R og T til akut pseudofakisk CME-behandling ved at evaluere:

   • Gennemsnitlig ændring i spektraldomæne OCT CMT fra baseline (mikron)
   • Gennemsnitlig ændring i ETDRS-bogstaver fra baseline (bogstaver)
   • Andel af patienter med 3-linjers eller bedre ETDRS-bogstavforbedring (%)
   • Tid til 3 linjers ETDRS-brevforbedring (dage)
   • Gennemsnitligt antal R- eller T-injektioner (#)
   • Gennemsnitlig IOP (mm Hg)

   3.4 SIKKERHEDSPLAN Alle forsøgspersoner vil blive spurgt om systemiske bivirkninger (AE). Potentielle okulære AE'er forudsagt ud fra almindelig viden og historiske data om R og T omfatter: okulær injektion, smerte, udflåd, rødme, synsforandringer, flydere, IOP elevation, allergisk reaktion, infektion, inflammation, RD, choroidal løsrivelse, glaslegemeblødning og endophthalmitis . Potentielle systemiske AE'er inkluderer og er ikke begrænset til: slagtilfælde, hjerteanfald, forbigående iskæmisk anfald, reversibel iskæmisk neurologisk defekt, blodtryksforhøjelse, svaghed, hovedpine, kvalme og utilpashed. AE forekomst vil blive opnået ved nøje undersøgelse og forespørgsel af alle emner. Alle patienter vil blive afsløret, så eventuelle AE'er let vil være tydelige med hensyn til det forårsagende lægemiddel. Test- og behandlingsanbefalinger vil blive lavet passende til den specifikke AE.

   3.5 OVERHOLDELSE AF LOVE OG BESTEMMELSER Denne undersøgelse vil blive udført i overensstemmelse med gældende U.S. Food and Drug Administration (FDA) Good Clinical Practices (GCP'er) og lokale etiske og juridiske krav.

4. MATERIALER OG METODER

4.1 FAG

4.1.1 Emnevalg 20 emner fra et enkelt sted vil blive tilmeldt. Berettigede forsøgspersoner vil have fået informeret samtykke.

4.1.2 Inklusionskriterier

Emner vil være kvalificerede, hvis følgende kriterier er opfyldt:

• Evne til at give skriftligt informeret samtykke og overholde undersøgelsesvurderinger i hele undersøgelsens varighed
• Alder > 18 år
• Behandlingsnaive forsøgspersoner med en anamnese med ukompliceret PE/CEIOL inden for 3 måneder efter henvisning til behandling og en diagnose CME sekundært til PE/CEIOL inden for 1 måned efter henvisning til behandling.
• Bedst korrigeret VA 20/40 - 20/400.
• Spektralt domæne OCT CMT > 300 mikron
• Behandlingsnaive forsøgspersoner med en anamnese med ukompliceret grå stærkirurgi inden for 12 måneder efter henvisning til behandling og en diagnose af CME sekundært til kataraktkirurgi inden for 12 måneder efter henvisning til behandling.
• Patienter, der har modtaget præ- eller postoperative topikale kortikosteroider og/eller NSAID'er, skal seponere sådanne lægemidler i mindst 2-4 uger, før de går ind i denne undersøgelse.
• Bedst korrigeret ETDRS VA på 20/40 - 20/400.
• Spektralt domæne OCT central retinal tykkelse > 300 mikron.

4.1.3 Eksklusionskriterier

Emner, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive udelukket fra denne undersøgelse:

• Diabetisk retinopati (DR) værre end moderat NPDR
• Makulaødem forbundet med DR
• Øjensygdomme, der forårsager nedsat VA i undersøgelsesøjet, f.eks. AMD eller RD
• Anamnese med allergi over for FA-farvestof
• Historie om glaukomkirurgi
• Aktiv conjunctivitis, keratitis, scleritis eller endophthalmitis i begge øjne
• Samtidig brug af systemiske anti-VEGF-midler
• Modtog ethvert andet eksperimentelt lægemiddel inden for 12 uger før tilmelding
• I øjeblikket behandles for aktiv systemisk infektion
• Manglende evne til at overholde undersøgelses- eller opfølgningsprocedurer
• Har en betingelse, der ville udelukke studiedeltagelse (f.eks. stofmisbrug)
• Graviditet (positiv graviditetstest) eller amning
• Præmenopausale kvinder, der ikke bruger tilstrækkelig prævention
• Enhver tilstand, der ville udgøre en fare for emnet, hvis R eller T blev givet
• Deltagelse i et andet samtidig medicinsk forsøg

4.2 BEHANDLINGSMÅDE TILDELING

Patienter vil blive randomiseret til behandlingsgruppe R eller gruppe T i henhold til behandlingsrandomiseringsskemaet i appendiks F:

• Gruppe R: Tre indledende månedlige injektioner efterfulgt af månedlige PRN-injektioner baseret på foruddefinerede genbehandlingskriterier.
• Gruppe T: En indledende injektion efterfulgt af PRN-injektioner hver 3. måned baseret på foruddefinerede genbehandlingskriterier.

Alle forsøgspersoner vil blive demaskeret til behandlingsopgaven.

4.3 STUDIEBEHANDLING

4.3.1 Formulering R er formuleret som en steril opløsning fyldt aseptisk i et sterilt 2 mL hætteglas til engangsbrug. Hvert hætteglas til engangsbrug er designet til at levere 0,05 ml 10 mg/ml vandig ranibizumab-opløsning med 10 mM histidin HCI, 10 % trehalosedihydrat og 0,01 % polysorbat 20, pH 5,5.

T injicerbar suspension 40 mg/ml er et syntetisk engangskortikosteroid med antiinflammatorisk virkning. Hver ml af den sterile, vandige suspension giver 40 mg triamcinolonacetonid med natriumchlorid for isotonicitet, 0,5 % (vægt/volumen) carboxymethylcellulosenatrium og 0,015 % polysorbat 80. Det indeholder også kaliumchlorid, calciumchlorid (dihydrat), magnesiumchlorid (hexahydrat), natriumacetat (trihydrat), natriumcitrat (dihydrat) og vand til injektion. Natriumhydroxid og saltsyre kan være til stede for at justere pH til en målværdi på 6 - 7,5.

4.3.2 Dosering og administration

en. Dosering Patienter på R vil modtage 3 indledende injektioner hver måned efterfulgt af månedlig PRN. Patienter på T vil modtage en indledende injektion efterfulgt af PRN-injektioner hver 3. måned.

Genbehandlingskriterier omfatter klinisk tydelig forværring af CME, kombineret med et af følgende:

• Enhver stigning i spektral domæne OCT CMT
• Enhver observerbar væske i oktober
• Enhver kvalitativt øget perifoveal lækage/pooling på FA.

Den intravitreale injektionsprocedure vil blive udført under kontrollerede aseptiske forhold. 0,5 mL R vil blive givet ved intravitreal injektion 3,0 til 3,5 mm posteriort for den kirurgiske limbus inferior. Lignende teknik vil blive brugt til T-intravitreale injektioner med to undtagelser: den ene, en steril 27-gauge ½ tomme nål vil blive brugt til den intravitreale injektion; og to, 4 mg T/0,1 ml volumen vil blive injiceret intravitrealt. Efter den intravitreale injektion vil patienterne blive overvåget for forhøjet IOP og for endoftalmitis. Patienter vil blive instrueret i at rapportere alle symptomer, der tyder på endoftalmitis, uden forsinkelse.