Akut pszeudophakiás cisztoid makulaödéma kezelési kísérlet: intravitreális ranibizumab versus triamcinolon-acetonid

1. HÁTTÉR

   1.1 KÓRÉSZLET

   A javult szürkehályog-sebészeti eszközök és technikák ellenére a klinikai CME előfordulása 1-3% marad a szövődménymentes PE/PCIOL után. A CME továbbra is a szuboptimális posztoperatív látásélesség (VA) leggyakoribb oka a szövődménymentes PE/PCIOL után. A CME klinikai előfordulásának 1%-a évente 30 000 új esetet jelent az Egyesült Államokban. A klinikai CME klinikailag evidens CME-nek minősül, a VA jellemzően 20/40-20/200. A diagnosztikai tesztelés megerősítheti a CME-t az FA szivárgásával és a megnövekedett CRT-vel OCT-n. Ha nem kezelik, krónikus fotoreceptor-degeneráció és visszafordíthatatlan VA-vesztés léphet fel, még akkor is, ha a makulaödéma végül megszűnik.

   1.2 A PSEUDOPHAKIC CISTOID MACULA ÖDEMA KEZELÉSE A CME számos kezelési lehetőségét vizsgálták, beleértve a helyi, orális, periocularis és intravitrealis kortikoszteroidokat. A kortikoszteroidok gátolják a foszfolipáz A2-t, gátolják az arachidonsav termelődését, amely a lipo-oxienáz (LOX) és a ciklooxigenáz (COX) útvonalak prekurzora. Mivel a kortikoszteroidok mind a LOX, mind a COX útvonalat gátolják, a kortikoszteroidok várhatóan hatékonyabbak a gyulladás csökkentésében, mint a nem szteroid gyulladásgátlók (NSAID). A kortikoszteroidoknak azonban vannak mellékhatásai, beleértve a fokozott szemnyomás (IOP) lehetőségét az arra érzékeny betegeknél, és további kezelést igényelnek a másodlagos glaukóma esetén. Az NSAID-ok specifikusan gátolják a COX-2-t, így elkerülik a kortikoszteroidok lehetséges szövődményeit. Az NSAID-ok jó választási lehetőséget jelenthetnek a kortikoszteroidokra reagáló betegek CME kezelésére. A szaruhártya stromaolvadása azonban a helyi NSAID-ok ritka, de súlyos lehetséges mellékhatása.

   1.3 RANIBIZUMAB (R) ÉS PSEUDOPHAKIKUS CISZTOID MAKULA ödÉMA Számos tanulmány, például az ANCHOR, a MARINA és a PIER kimutatta, hogy az R hatékonyan csökkenti a perifovealis kapilláris szivárgást és a CMT-t, ha exudatív korral összefüggő makuladegeneráció (AMD) kezelésére használják. A BRAVO és a CRUISE adatai a perifovealis kapilláris szivárgás és a CMT hasonló csökkenését mutatták, ha a retina véna elzáródása (RVO) kezelésére használják.

   A mai napig nincs publikált tanulmány, amely az R-monoterápia hatékonyságáról számolna be akut pszeudophakiás CME esetén. Ez a vizsgálat az R monoterápiát értékeli, és kiküszöböli a kortikoszteroidokkal, NSAID-okkal vagy mindkettővel végzett korábbi vagy egyidejű kezelés esetleges zavaró hatását. Az intravitrealis R injekciók elkerülhetik a helyi, periocularis és intravitrealis kortikoszteroidok esetében szokásos szemnyomás-emelkedés lehetőségét. Az R emellett elkerülné a szaruhártya stromaolvadását, ami a helyi NSAID-ok ritka, de súlyos lehetséges mellékhatása.

   1.5. A RANIBIZUMAB R-RE VONATKOZÓ KLINIKAI TAPASZTALATOK több mint 5000 neovaszkuláris AMD-ben szenvedő alanyon tanulmányozták számos I., I/II., II., III. és IIIb. fázisú klinikai vizsgálatban. Az injekciós eljárással kapcsolatos súlyos nemkívánatos események az intravitreális injekciók <0,1%-ában fordultak elő, beleértve az endoftalmitist, a rhegmatogén retinaleválást (RD) és az iatrogén traumás szürkehályogot. Az R-kezelt alanyoknál megfigyelt egyéb súlyos szemmel kapcsolatos nemkívánatos események, amelyek az alanyok <2%-ánál fordultak elő, közé tartozik az intraokuláris gyulladás és a megnövekedett szemnyomás. A leggyakoribb mellékhatások (>6%-kal gyakrabban jelentek meg az R-vel kezelt alanyoknál, mint a kontroll alanyoknál) a kötőhártya vérzése, a szemfájdalom, az üvegtest lebegése, a megnövekedett szemnyomás és az intraokuláris gyulladás voltak. Bár az R klinikai vizsgálatok során alacsony (<4%) artériás thromboemboliás eseményeket (ATE) figyeltek meg, fennáll az ATE-k lehetséges kockázata a vaszkuláris endothel növekedési faktor (VEGF) gátlók intravitrealis alkalmazása után.

2. CÉLKITŰZÉSEK Az intravitrealis ranibizumab (R) és a triamcinolon-acetonid (T) biztonságosságának és hatékonyságának felmérése akut pszeudophakiás CME kezelésében.

   A vizsgálat elsődleges célja az intravitrealis R és T BIZTONSÁGÁNAK felmérése akut pszeudophakiás CME kezelés esetén, a következők értékelésével:

   • A szemmel kapcsolatos nemkívánatos események előfordulása és súlyossága szemvizsgálattal azonosítva
   • Egyéb nemkívánatos események előfordulása és súlyossága, amelyet fizikális vizsgálat, alanyok jelentése és az életjelek változásai azonosítottak

   A vizsgálat másodlagos célja az intravitrealis R és T HATÉKONYSÁGÁNAK meghatározása akut pszeudophakiás CME kezelésben, a következők értékelésével:

   • A spektrális tartomány OCT CMT átlagos változása az alapvonalhoz képest (mikron)
   • Az ETDRS-betűk átlagos változása az alapvonalhoz képest (betűk)
   • A 3 soros vagy jobb ETDRS betűjavulású betegek aránya (%)
   • 3 soros ETDRS betűjavítási idő (nap)
   • Az R vagy T injekciók átlagos száma (#)
   • Átlagos szemnyomás (Hgmm)

3. A VIZSGÁLAT TERVEZÉSE 3.1 A VIZSGÁLAT LEÍRÁSA Ez egy nyílt elrendezésű, I/II. fázisú vizsgálat, amely az intravitrealis R-t és az intravitrealis T-t értékeli akut pszeudophakiás CME-ben szenvedő alanyokban. Az eseménytelen PE/PCIOL után húsz akut CME-ben szenvedő beteget 1:1 arányban randomizálnak R vagy T kezelésre. Az R betegek három havi R injekciót kapnak, majd PRN adagolást. A T betegek 3 havonta PRN injekciót kapnak.

   Az újbóli kezelés kritériumai közé tartozik a CME klinikailag nyilvánvaló romlása, a következők bármelyikével kombinálva:

   • Bármilyen növekedés az OCT CMT spektrális tartományban
   • Bármilyen megfigyelhető folyadék az OCT-n
   • Bármilyen minőségileg megnövekedett perifoveális szivárgás/felhalmozódás az FA-n. A betegeket havonta követik 12 hónapon keresztül.

   3.2 A VIZSGÁLAT TERVEZÉSÉNEK INDOKOLÁSA A mai napig nem jelent meg olyan publikált tanulmány, amely az R monoterápia hatékonyságáról számolna be akut pszeudophakiás CME esetén. A javasolt vizsgálat kiküszöbölné a szteroidokkal, NSAID-okkal vagy mindkettővel végzett korábbi vagy egyidejű kezelés esetleges zavaró hatását. Az intravitrealis R injekciókkal elkerülhető a topikális, periocularis és intravitrealis T injekcióknál gyakori szemnyomás emelkedés.

   3.3 EREDMÉNYEK

   3.3.1 Elsődleges eredményintézkedések

   A vizsgálat elsődleges célja az intravitrealis R és T BIZTONSÁGÁNAK felmérése akut pszeudophakiás CME kezelés esetén, a következők értékelésével:

   • A szemmel kapcsolatos nemkívánatos események előfordulása és súlyossága szemvizsgálattal azonosítva
   • Egyéb nemkívánatos események előfordulása és súlyossága, amelyet fizikális vizsgálat, alanyok jelentése és az életjelek változásai azonosítottak

   3.3.2 Másodlagos eredményintézkedések

   A vizsgálat másodlagos célja az intravitrealis R és T HATÉKONYSÁGÁNAK meghatározása akut pszeudophakiás CME kezelésben, a következők értékelésével:

   • A spektrális tartomány OCT CMT átlagos változása az alapvonalhoz képest (mikron)
   • Az ETDRS-betűk átlagos változása az alapvonalhoz képest (betűk)
   • A 3 soros vagy jobb ETDRS betűjavulású betegek aránya (%)
   • 3 soros ETDRS betűjavítási idő (nap)
   • Az R vagy T injekciók átlagos száma (#)
   • Átlagos szemnyomás (Hgmm)

   3.4 BIZTONSÁGI TERV Minden alanynál le kell kérdezni a szisztémás nemkívánatos eseményekről (AE). Az R-vel és T-vel kapcsolatos általános ismeretek és történelmi adatok alapján előrejelzett lehetséges szemmel kapcsolatos mellékhatások a következők: szeminjekció, fájdalom, váladékozás, bőrpír, látási változások, lebegés, szemnyomás emelkedés, allergiás reakció, fertőzés, gyulladás, RD, érhártyaleválás, üvegtesti vérzés és endoftalmitis . A lehetséges szisztémás nemkívánatos események közé tartozik, de nem korlátozódik ezekre: stroke, szívroham, átmeneti ischaemiás roham, reverzibilis ischaemiás neurológiai rendellenesség, vérnyomás-emelkedés, gyengeség, fejfájás, hányinger és rossz közérzet. Az AE előfordulási gyakoriságát az összes tárgy alapos vizsgálatával és lekérdezésével lehet megállapítani. Minden beteget lelepleznek, így az esetleges mellékhatások könnyen láthatóak lesznek a kiváltó gyógyszert illetően. A vizsgálati és kezelési javaslatokat az adott AE-nek megfelelően kell elkészíteni.

   3.5 TÖRVÉNYEKNEK ÉS RENDELKEZÉSEKNEK VALÓ MEGFELELÉS Ezt a vizsgálatot az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóságának (FDA) jelenlegi helyes klinikai gyakorlatának (GCP), valamint a helyi etikai és jogi követelményeknek megfelelően végzik el.

4. ANYAGOK ÉS METÓDUSOK

4.1 TÁRGYAK

4.1.1 Tárgyválasztás Egyetlen helyszínről 20 tárgy kerül beiratkozásra. A jogosult alanyok tájékoztatáson alapuló beleegyezést kapnak.

4.1.2 Bevételi kritériumok

A tantárgyak akkor vehetők igénybe, ha az alábbi feltételek teljesülnek:

• Képes írásos beleegyező nyilatkozat megadására és a vizsgálati értékelések teljesítésére a vizsgálat teljes időtartama alatt
• Életkor > 18 év
• Olyan naiv alanyok, akiknek a kórtörténetében szövődménymentes PE/CEIOL szerepel a kezelésre utalást követő 3 hónapon belül, és a kezelésre utalást követő 1 hónapon belül a PE/CEIOL miatt másodlagos CME-t diagnosztizáltak.
• Legjobb korrigált VA 20/40 - 20/400.
• Spektrális tartomány OCT CMT > 300 mikron
• Kezelésben nem részesült alanyok, akiknek az anamnézisében szövődménymentes szürkehályog-műtét szerepel a kezelésre utalástól számított 12 hónapon belül, és a kezelésre utalást követő 12 hónapon belül szürkehályog-műtét után másodlagos CME-t diagnosztizáltak.
• Azoknak a betegeknek, akik pre- vagy posztoperatív helyi kortikoszteroidokat és/vagy NSAID-okat kaptak, az ilyen gyógyszerek szedését legalább 2-4 hétig abba kell hagyniuk a vizsgálatba való bekapcsolódás előtt.
• A legjobb korrigált ETDRS VA 20/40 - 20/400.
• Spektrális tartomány OCT központi retina vastagsága > 300 mikron.

4.1.3 Kizárási kritériumok

Azok az alanyok, akik megfelelnek az alábbi kritériumok bármelyikének, kizárásra kerülnek ebből a vizsgálatból:

• A diabéteszes retinopátia (DR) rosszabb, mint a mérsékelt NPDR
• DR-hez társuló makulaödéma
• A vizsgált szem csökkent VA-t okozó szembetegségei, pl. AMD vagy RD
• Az FA festékkel szembeni allergia története
• A glaukóma műtét története
• Aktív kötőhártya-gyulladás, keratitis, scleritis vagy endoftalmitis mindkét szemben
• Szisztémás anti-VEGF szerek egyidejű alkalmazása
• Bármilyen más kísérleti gyógyszert kapott a beiratkozást megelőző 12 héten belül
• Jelenleg aktív szisztémás fertőzés miatt kezelik
• Képtelenség megfelelni a tanulmányi vagy nyomon követési eljárásoknak
• Olyan feltétellel rendelkezik, amely kizárja a tanulmányi részvételt (pl. kábítószerrel való visszaélés)
• Terhesség (pozitív terhességi teszt) vagy szoptatás
• Menopauza előtti nők, akik nem használnak megfelelő fogamzásgátlást
• Minden olyan állapot, amely veszélyt jelentene az alanyra, ha R vagy T adna
• Részvétel egy másik egyidejű orvosi vizsgálaton

4.2 A KEZELÉS BESZÁMÍTÁSÁNAK MÓDJA

A betegeket az F. függelékben található véletlenszerű kezelési táblázat szerint véletlenszerűen besorolják az R vagy T csoportba:

• R csoport: Három kezdeti havi injekció, majd havi PRN injekció előre meghatározott újrakezelési kritériumok alapján.
• T csoport: Egy kezdeti injekció, majd PRN injekció 3 havonta, előre meghatározott újrakezelési kritériumok alapján.

Minden alany lelepleződik a kezelési feladatra.

4.3 TANULMÁNYI KEZELÉS

4.3.1. Az R készítményt steril oldatként állítják elő, aszeptikus körülmények között steril, egyszer használatos 2 ml-es, lezárt üvegfiolába. Minden egyszer használatos injekciós üveget úgy terveztek, hogy 0,05 ml 10 mg/ml ranibizumab vizes oldatot adagoljon 10 mM hisztidin-HCl-val, 10% trehalóz-dihidráttal és 0,01% poliszorbát 20-zal, pH 5,5.

A 40 mg/ml T injekciós szuszpenzió egyszer használatos szintetikus kortikoszteroid gyulladáscsökkentő hatással. A steril, vizes szuszpenzió minden ml-e 40 mg triamcinolon-acetonidot tartalmaz, nátrium-kloriddal az izotonicitás érdekében, 0,5% (w/v) karboxi-metil-cellulóz-nátriummal és 0,015% poliszorbát 80-mal. Tartalmaz még kálium-kloridot, kalcium-kloridot (dihidrát), magnézium-kloridot (hexahidrátot), nátrium-acetátot (trihidrátot), nátrium-citrátot (dihidrátot) és injekcióhoz való vizet. Nátrium-hidroxid és sósav lehet jelen a pH 6-7,5 közötti célértékre történő beállításához.

4.3.2 Adagolás és adminisztráció

a. Adagolás Az R-ben szenvedő betegek 3 kezdeti injekciót kapnak havonta, majd havi PRN-t. A T-ben szenvedő betegek első injekciót, majd PRN injekciót kapnak 3 havonta.

Az újbóli kezelés kritériumai közé tartozik a CME klinikailag nyilvánvaló romlása, a következők bármelyikével kombinálva:

• Bármilyen növekedés az OCT CMT spektrális tartományban
• Bármilyen megfigyelhető folyadék az OCT-n
• Bármilyen minőségileg megnövekedett perifoveális szivárgás/felhalmozódás az FA-n.

Az intravitrealis injekciós eljárást ellenőrzött aszeptikus körülmények között kell végrehajtani. 0,5 ml R-t intravitrealis injekcióval adnak be 3,0-3,5 mm-rel a műtéti limbus után inferior. Hasonló technikát alkalmaznak a T intravitrealis injekciókhoz, két kivétellel: az egyik, steril, 27 gauge ½ hüvelykes tűt használnak az intravitreális injekcióhoz; és kettő, 4 mg T/0,1 ml térfogatot kell beadni intravitreálisan. Az intravitrealis injekció beadását követően a betegek szemnyomás-emelkedését és endoftalmitist figyelik meg. A betegeket arra utasítják, hogy haladéktalanul jelentsenek minden, endophthalmitisre utaló tünetet.