Studie léčby akutního pseudofakického cystoidního makulárního edému: Intravitreální ranibizumab versus triamcinolon acetonid

1. POZADÍ

   1.1 PATOFYZIOLOGIE

   Navzdory lepší instrumentaci a technikám pro operaci katarakty zůstává incidence klinického CME po nekomplikované PE/PCIOL 1–3 %. CME zůstává nejčastější příčinou suboptimální pooperační zrakové ostrosti (VA) po nekomplikované PE/PCIOL. 1% klinický výskyt CME představuje 30 000 nových případů ročně v USA. Klinická CME je definována jako klinicky evidentní CME, s VA typicky 20/40 - 20/200. Diagnostické testování může potvrdit CME únikem FA a zvýšeným CRT na OCT. Pokud se neléčí, může dojít k chronické degeneraci fotoreceptorů a nevratné ztrátě VA, i když makulární edém nakonec vymizí.

   1.2 LÉČBA PSEUDOFAKICKÉHO CYSTOIDNÍHO MAKULÁRNÍHO EDÉMU Bylo zkoumáno několik možností léčby CME, včetně lokálních, perorálních, periokulárních a intravitreálních kortikosteroidů. Kortikosteroidy inhibují fosfolipázu A2, inhibují produkci kyseliny arachidonové, prekurzoru drah lipooxyenázy (LOX) a cyklooxygenázy (COX). Protože kortikosteroidy inhibují obě dráhy LOX i COX, lze očekávat, že kortikosteroidy budou při snižování zánětu účinnější než nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID). Kortikosteroidy však mají vedlejší účinky, včetně možnosti zvýšeného nitroočního tlaku (IOP) u citlivých pacientů, a vyžadují další léčbu sekundárního glaukomu. NSAID specificky inhibují COX-2, a proto se vyhýbají potenciálním komplikacím kortikosteroidů. NSAID mohou být dobrou volbou pro léčbu CME u pacientů, kteří jsou známými reagujícími na kortikosteroidy. Tání stromatu rohovky je však vzácný, ale závažný potenciální vedlejší účinek topických NSAID.

   1.3 RANIBIZUMAB (R) A PSEUDOFAKICKÝ CYSTOIDNÍ MAKULÁRNÍ EDÉM Četné studie, jako ANCHOR, MARINA a PIER, prokázaly, že R účinně snižuje perifoveální prosakování kapilár a CMT, je-li používán jako léčba exsudativní věkem podmíněné makulární degenerace (AMD). Data BRAVO a CRUISE prokázala podobné snížení perifoveálního kapilárního prosakování a CMT při použití jako léčba okluzí retinální žíly (RVO).

   Dosud není publikována žádná studie, která by uváděla účinnost monoterapie R u akutní pseudofakické CME. Tato studie posoudí monoterapii R a odstraní jakýkoli možný matoucí účinek předchozí nebo souběžné léčby buď kortikosteroidy, NSAID nebo oběma. Intravitreální injekce R mohou zabránit možnému zvýšení NOT běžnému u topických, periokulárních a intravitreálních kortikosteroidů. R by také zabránil tání stromatu rohovky, což je vzácný, ale závažný potenciální vedlejší účinek topických NSAID.

   1.5 KLINICKÉ ZKUŠENOSTI S RANIBIZUMABEM R byl studován u více než 5000 subjektů s neovaskulární AMD v řadě klinických studií fáze I, I/II, II, III a IIIb. Závažné nežádoucí účinky související s injekčním postupem se vyskytly u < 0,1 % intravitreálních injekcí, včetně endoftalmitidy, rhegmatogenního odchlípení sítnice (RD) a iatrogenní traumatické katarakty. Další závažné oční nežádoucí účinky pozorované u subjektů léčených R a vyskytující se u <2 % subjektů zahrnují nitrooční zánět a zvýšený IOP. Nejčastějšími nežádoucími reakcemi (udávanými o > 6 % vyšší u subjektů léčených R než u kontrolních subjektů) byly spojivkové krvácení, bolest oka, plovoucí sklivce, zvýšený IOP a nitrooční zánět. Přestože byla v klinických studiích R pozorována nízká četnost (<4 %) arteriálních tromboembolických příhod (ATE), existuje potenciální riziko ATE po intravitreálním použití inhibitorů vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF).

2. CÍLE Zhodnotit bezpečnost a účinnost intravitreálního ranibizumabu (R) a triamcinolon acetonidu (T) pro léčbu akutní pseudofakické CME.

   Primárním cílem studie je posoudit BEZPEČNOST intravitreálního R a T pro léčbu akutní pseudofakické CME hodnocením:

   • Výskyt a závažnost očních nežádoucích účinků zjištěných očním vyšetřením
   • Výskyt a závažnost dalších nežádoucích příhod, jak byly zjištěny fyzikálním vyšetřením, hlášením subjektu a změnami vitálních funkcí

   Sekundárními cíli studie je stanovit ÚČINNOST intravitreálního R a T pro léčbu akutní pseudofakické CME hodnocením:

   • Průměrná změna ve spektrální doméně OCT CMT od výchozí hodnoty (mikrometry)
   • Průměrná změna písmen ETDRS od základní linie (písmena)
   • Podíl pacientů se 3 řádkovým nebo lepším ETDRS písmenem zlepšení (%)
   • Čas do zlepšení písmen ETDRS o 3 řádky (dny)
   • Průměrný počet injekcí R nebo T (#)
   • Průměrný IOP (mm Hg)

3. NÁVRH STUDIE 3.1 POPIS STUDIE Toto je otevřená studie fáze I/II hodnotící intravitreální R vs. intravitreální T u subjektů s akutní pseudofakickou CME. Dvacet pacientů s akutním CME po nezávadné PE/PCIOL bude randomizováno v poměru 1:1 k léčbě R nebo T. R pacienti dostanou tři měsíční injekce R, po nichž bude následovat dávka PRN. T pacienti budou dostávat injekce PRN každé 3 měsíce.

   Kritéria opětovné léčby budou zahrnovat klinicky evidentní zhoršení CME v kombinaci s kterýmkoli z následujících:

   • Jakékoli zvýšení spektrální domény OCT CMT
   • Jakákoli pozorovatelná tekutina na OCT
   • Jakékoli kvalitativně zvýšené perifoveální prosakování/sdružování na FA. Pacienti budou sledováni měsíčně po dobu 12 měsíců.

   3.2 ODŮVODNĚNÍ NÁVRHU STUDIE Dosud není publikována žádná studie, která by uváděla účinnost monoterapie R u akutní pseudofakické CME. Navrhovaná studie by eliminovala možný matoucí účinek předchozí nebo souběžné léčby steroidy, NSAID nebo oběma. Intravitreální R injekce mohou zabránit zvýšení NOT běžnému u topických, periokulárních a intravitreálních T injekcí.

   3.3 VÝSLEDKOVÁ OPATŘENÍ

   3.3.1 Primární výstupní opatření

   Primárním cílem studie je posoudit BEZPEČNOST intravitreálního R a T pro léčbu akutní pseudofakické CME hodnocením:

   • Výskyt a závažnost očních nežádoucích účinků zjištěných očním vyšetřením
   • Výskyt a závažnost dalších nežádoucích příhod, jak byly zjištěny fyzikálním vyšetřením, hlášením subjektu a změnami vitálních funkcí

   3.3.2 Sekundární výstupní opatření

   Sekundárními cíli studie je stanovit ÚČINNOST intravitreálního R a T pro léčbu akutní pseudofakické CME hodnocením:

   • Průměrná změna ve spektrální doméně OCT CMT od výchozí hodnoty (mikrometry)
   • Průměrná změna písmen ETDRS od základní linie (písmena)
   • Podíl pacientů se 3 řádkovým nebo lepším ETDRS písmenem zlepšení (%)
   • Čas do zlepšení písmen ETDRS o 3 řádky (dny)
   • Průměrný počet injekcí R nebo T (#)
   • Průměrný IOP (mm Hg)

   3.4 BEZPEČNOSTNÍ PLÁN Všechny subjekty budou dotázány na systémové nežádoucí příhody (AE). Potenciální oční AE předpovězené na základě obecných znalostí a historických údajů o R a T zahrnují: oční injekci, bolest, výtok, zarudnutí, změny vidění, plovoucí pohyby, zvýšení NOT, alergickou reakci, infekci, zánět, RD, odchlípení cévnatky, krvácení do sklivce a endoftalmitidu . Potenciální systémové AE zahrnují a nejsou omezeny na: mrtvici, srdeční záchvat, přechodný ischemický záchvat, reverzibilní ischemický neurologický defekt, zvýšení krevního tlaku, slabost, bolest hlavy, nevolnost a malátnost. Incidence AE bude získána pečlivým zkoumáním a dotazováním všech subjektů. Všichni pacienti budou odmaskováni, takže jakékoli AE budou snadno zřejmé, pokud jde o kauzální lék. Doporučení pro testování a léčbu budou vhodná pro konkrétní AE.

   3.5 SOULADU SE ZÁKONY A PŘEDPISY Tato studie bude provedena v souladu se současnou správnou klinickou praxí (GCP) amerického Úřadu pro potraviny a léčiva (FDA) a místními etickými a právními požadavky.

4. MATERIÁLY A METODY

4.1 PŘEDMĚTY

4.1.1 Výběr předmětů Bude zapsáno 20 předmětů z jednoho pracoviště. Oprávněným subjektům bude poskytnut informovaný souhlas.

4.1.2 Kritéria zahrnutí

Subjekty budou způsobilé, pokud budou splněna následující kritéria:

• Schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas a vyhovět hodnocení studie po celou dobu trvání studie
• Věk > 18 let
• Léčba dosud neléčených subjektů s anamnézou nekomplikované PE/CEIOL do 3 měsíců od doporučení k léčbě a s diagnózou CME sekundární k PE/CEIOL do 1 měsíce od doporučení k léčbě.
• Nejlépe korigovaná VA 20/40 - 20/400.
• Spektrální doména OCT CMT > 300 mikronů
• Léčba dosud neléčených subjektů s anamnézou nekomplikované operace katarakty během 12 měsíců od doporučení k léčbě a s diagnózou CME sekundární po operaci katarakty během 12 měsíců od doporučení k léčbě.
• Pacienti, kteří dostávali před nebo po operaci topické kortikosteroidy a/nebo NSAID, budou muset tyto léky přerušit alespoň 2-4 týdny před vstupem do této studie.
• Nejlépe opravené ETDRS VA 20/40 - 20/400.
• Tloušťka centrální sítnice ve spektrální doméně > 300 mikronů.

4.1.3 Kritéria vyloučení

Subjekty, které splňují kterékoli z následujících kritérií, budou z této studie vyloučeny:

• Diabetická retinopatie (DR) horší než středně závažná NPDR
• Makulární edém spojený s DR
• Oční onemocnění způsobující snížení ZO studovaného oka, např. AMD nebo RD
• Historie alergie na barvivo FA
• Historie operace glaukomu
• Aktivní konjunktivitida, keratitida, skleritida nebo endoftalmitida v obou ocích
• Současné užívání systémových anti-VEGF látek
• Obdrželi jakýkoli jiný experimentální lék během 12 týdnů před zařazením
• V současné době se léčí pro aktivní systémovou infekci
• Neschopnost dodržet studijní nebo následné postupy
• Má podmínku, která by vylučovala účast na studiu (např. zneužívání drog)
• Těhotenství (pozitivní těhotenský test) nebo laktace
• Ženy před menopauzou, které nepoužívají vhodnou antikoncepci
• Jakýkoli stav, který by představoval nebezpečí pro subjekt, pokud by byl podán R nebo T
• Účast na jiném simultánním lékařském hodnocení

4.2 PŘIDĚLENÍ ZPŮSOBU LÉČBY

Pacienti budou randomizováni do léčebné skupiny R nebo skupiny T podle tabulky randomizace léčby v příloze F:

• Skupina R: Tři úvodní injekce měsíčně následované měsíčními injekcemi PRN na základě předem definovaných kritérií opětovné léčby.
• Skupina T: Jedna úvodní injekce následovaná injekcemi PRN každé 3 měsíce na základě předem definovaných kritérií opětovné léčby.

Všechny subjekty budou demaskovány do přiřazení léčby.

4.3 STUDIJNÍ LÉČBA

4.3.1 Formulace R je formulována jako sterilní roztok asepticky naplněný do sterilní, 2 ml uzavřené skleněné lahvičky na jedno použití. Každá lahvička na jedno použití je navržena tak, aby dodávala 0,05 ml 10 mg/ml vodného roztoku ranibizumabu s 10 mM histidin HC1, 10 % dihydrátu trehalózy a 0,01 % polysorbátu 20, pH 5,5.

T injekční suspenze 40 mg/ml je syntetický kortikosteroid na jedno použití s ​​protizánětlivým účinkem. Každý ml sterilní vodné suspenze poskytuje 40 mg triamcinolonacetonidu s chloridem sodným pro izotonicitu, 0,5 % (w/v) sodné soli karboxymethylcelulózy a 0,015 % polysorbátu 80. Obsahuje také chlorid draselný, chlorid vápenatý (dihydrát), chlorid hořečnatý (hexahydrát), octan sodný (trihydrát), citrát sodný (dihydrát) a vodu na injekci. Pro úpravu pH na cílovou hodnotu 6 - 7,5 může být přítomen hydroxid sodný a kyselina chlorovodíková.

4.3.2 Dávkování a podávání

A. Dávkování Pacienti na R dostanou 3 úvodní injekce měsíčně následované měsíční PRN. Pacienti na T dostanou počáteční injekci následovanou injekcemi PRN každé 3 měsíce.

Kritéria opětovné léčby zahrnují klinicky evidentní zhoršení CME v kombinaci s kterýmkoli z následujících:

• Jakékoli zvýšení spektrální domény OCT CMT
• Jakákoli pozorovatelná tekutina na OCT
• Jakékoli kvalitativně zvýšené perifoveální prosakování/sdružování na FA.

Postup intravitreální injekce bude prováděn za kontrolovaných aseptických podmínek. 0,5 ml R bude podáno intravitreální injekcí 3,0 až 3,5 mm posteriorně od chirurgického limbu inferiorně. Podobná technika bude použita pro T intravitreální injekce se dvěma výjimkami: jedna, sterilní 27-gauge ½ palcová jehla bude použita pro intravitreální injekci; a dva, 4 mg T/0,1 ml objem budou injikovány intravitreálně. Po intravitreální injekci budou pacienti sledováni na zvýšení NOT a endoftalmitidu. Pacienti budou poučeni, aby neprodleně hlásili jakékoli příznaky naznačující endoftalmitidu.