Испытание лечения острого псевдофакичного кистозного макулярного отека: интравитреальный ранибизумаб в сравнении с триамцинолоном ацетонидом

1. ФОН

   1.1 ПАТОФИЗИОЛОГИЯ

   Несмотря на улучшенные инструменты и методы хирургии катаракты, частота клинического CME остается 1-3% после неосложненной PE/PCIOL. CME остается наиболее частой причиной субоптимальной послеоперационной остроты зрения (VA) после неосложненной PE/PCIOL. 1% клинической заболеваемости CME представляет собой 30 000 новых случаев ежегодно в США. Клинический CME определяется как клинически очевидный CME с VA обычно 20/40–20/200. Диагностическое тестирование может подтвердить КМЭ по утечке ТВС и увеличению CRT на ОКТ. Если не лечить, может произойти хроническая дегенерация фоторецепторов и необратимая потеря VA, даже если макулярный отек в конечном итоге исчезнет.

   1.2 ЛЕЧЕНИЕ ПСЕВДОФАКИЧНОГО КИСТОЗНОГО МАКУЛЯРНОГО ОТЕКА Было исследовано несколько вариантов лечения КМО, включая местные, пероральные, периокулярные и интравитреальные кортикостероиды. Кортикостероиды ингибируют фосфолипазу А2, ингибируя выработку арахидоновой кислоты, предшественника путей липооксиеназы (LOX) и циклооксигеназы (COX). Поскольку кортикостероиды ингибируют пути LOX и COX, можно ожидать, что кортикостероиды будут более эффективны, чем нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), в уменьшении воспаления. Однако кортикостероиды имеют побочные эффекты, в том числе потенциальное повышение внутриглазного давления (ВГД) у восприимчивых пациентов, и требуют дополнительного лечения вторичной глаукомы. НПВП специфически ингибируют ЦОГ-2 и, следовательно, позволяют избежать возможных осложнений кортикостероидов. НПВП могут быть хорошим вариантом для лечения CME у пациентов, у которых известен ответ на кортикостероиды. Тем не менее, расплавление стромы роговицы является редким, но серьезным потенциальным побочным эффектом местных НПВП.

   1.3 РАНИБИЗУМАБ (R) И ПСЕВДОФАКИЧЕСКИЙ КИСТОИДНЫЙ ОТЕК МАКУЛА Многочисленные исследования, такие как ANCHOR, MARINA и PIER, показали, что R эффективно уменьшает перифовеальную капиллярную утечку и CMT при использовании в качестве лечения экссудативной возрастной дегенерации желтого пятна (AMD). Данные BRAVO и CRUISE показали аналогичное снижение перифовеальной капиллярной утечки и CMT при использовании в качестве лечения окклюзий вен сетчатки (RVO).

   На сегодняшний день нет опубликованных исследований, сообщающих об эффективности монотерапии R при остром артифакичном CME. В этом исследовании будет оцениваться монотерапия R и устраняться любые возможные смешанные эффекты предшествующего или одновременного лечения кортикостероидами, НПВП или обоими. Интравитреальные инъекции R могут предотвратить потенциальное повышение ВГД, характерное для местных, периокулярных и интравитреальных кортикостероидов. R также позволит избежать расплавления стромы роговицы, редкого, но серьезного потенциального побочного эффекта местных НПВП.

   1.5 КЛИНИЧЕСКИЙ ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ РАНИБИЗУМАБА Р более чем у 5000 пациентов с неоваскулярной ВМД в ряде клинических испытаний фазы I, I/II, II, III и IIIb. Серьезные побочные эффекты, связанные с инъекцией, наблюдались в <0,1% интравитреальных инъекций, включая эндофтальмит, регматогенную отслойку сетчатки (RD) и ятрогенную травматическую катаракту. Другие серьезные глазные нежелательные явления, наблюдаемые среди субъектов, получавших R, и встречающиеся у <2% субъектов, включают внутриглазное воспаление и повышение внутриглазного давления. Наиболее частыми побочными реакциями (сообщалось о более чем на 6% выше у субъектов, получавших R, чем у контрольных субъектов) были конъюнктивальное кровоизлияние, боль в глазах, мушки в стекловидном теле, повышение внутриглазного давления и внутриглазное воспаление. Несмотря на низкую частоту (<4%) артериальных тромбоэмболических осложнений (АТЭ), наблюдаемых в клинических исследованиях R, существует потенциальный риск развития тромбоэмболических осложнений после интравитреального применения ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF).

2. ЦЕЛИ Оценить безопасность и эффективность интравитреального введения ранибизумаба (R) и триамцинолона ацетонида (T) для лечения острого артифакичного CME.

   Основная цель исследования состоит в том, чтобы оценить БЕЗОПАСНОСТЬ интравитреальных R и T для лечения острой артифакии CME путем оценки:

   • Частота и тяжесть глазных нежелательных явлений, выявленных при осмотре глаз
   • Частота и тяжесть других нежелательных явлений, выявленных при физикальном обследовании, отчетах субъектов и изменениях основных показателей жизнедеятельности.

   Второстепенными целями исследования являются определение ЭФФЕКТИВНОСТИ интравитреального введения R и T для лечения острого артифакичного CME путем оценки:

   • Среднее изменение в спектральной области ОКТ CMT по сравнению с исходным уровнем (микроны)
   • Среднее изменение букв ETDRS по сравнению с исходным уровнем (буквы)
   • Доля пациентов с улучшением на 3 строки или выше по букве ETDRS (%)
   • Время до улучшения письма ETDRS на 3 строки (дней)
   • Среднее количество инъекций R или T (#)
   • Среднее ВГД (мм рт.ст.)

3. ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ 3.1 ОПИСАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Это открытое исследование фазы I/II, в котором оценивается интравитреальный R по сравнению с интравитреальным T у пациентов с острым артифакичным CME. Двадцать пациентов с острым CME после PE/PCIOL без осложнений будут рандомизированы 1:1 для лечения R или T. R-пациенты будут получать три ежемесячных инъекции R с последующим введением дозы PRN. Пациенты T будут получать инъекции PRN каждые 3 месяца.

   Критерии повторного лечения будут включать клинически очевидное ухудшение CME в сочетании с любым из следующего:

   • Любое увеличение спектральной области OCT CMT
   • Любая наблюдаемая жидкость на ОКТ
   • Любая качественно повышенная перифовеальная утечка/слияние на ФА. Пациенты будут наблюдаться ежемесячно в течение 12 месяцев.

   3.2 ОБОСНОВАНИЕ ДИЗАЙНА ИССЛЕДОВАНИЯ На сегодняшний день нет опубликованных исследований, сообщающих об эффективности монотерапии R при остром артифакичном CME. Предлагаемое исследование устранит возможный смешанный эффект предшествующего или одновременного лечения стероидами, НПВП или теми и другими. Интравитреальные инъекции R могут предотвратить повышение ВГД, характерное для местных, периокулярных и интравитреальных инъекций T.

   3.3 ПОКАЗАТЕЛИ РЕЗУЛЬТАТОВ

   3.3.1 Первичные показатели результатов

   Основная цель исследования состоит в том, чтобы оценить БЕЗОПАСНОСТЬ интравитреальных R и T для лечения острой артифакии CME путем оценки:

   • Частота и тяжесть глазных нежелательных явлений, выявленных при осмотре глаз
   • Частота и тяжесть других нежелательных явлений, выявленных при физикальном обследовании, отчетах субъектов и изменениях основных показателей жизнедеятельности.

   3.3.2 Вторичные показатели результатов

   Второстепенными целями исследования являются определение ЭФФЕКТИВНОСТИ интравитреального введения R и T для лечения острого артифакичного CME путем оценки:

   • Среднее изменение в спектральной области ОКТ CMT по сравнению с исходным уровнем (микроны)
   • Среднее изменение букв ETDRS по сравнению с исходным уровнем (буквы)
   • Доля пациентов с улучшением на 3 строки или выше по букве ETDRS (%)
   • Время до улучшения письма ETDRS на 3 строки (дней)
   • Среднее количество инъекций R или T (#)
   • Среднее ВГД (мм рт.ст.)

   3.4 ПЛАН БЕЗОПАСНОСТИ Все субъекты будут опрошены относительно системных нежелательных явлений (НЯ). Потенциальные офтальмологические НЯ, предсказанные на основании общеизвестных и исторических данных о R и T, включают: глазную инъекцию, боль, выделения, покраснение, визуальные изменения, мушки, повышение ВГД, аллергическую реакцию, инфекцию, воспаление, РЗ, отслойку хориоидеи, кровоизлияние в стекловидное тело и эндофтальмит. . Потенциальные системные НЯ включают, но не ограничиваются ими: инсульт, сердечный приступ, транзиторную ишемическую атаку, обратимый ишемический неврологический дефект, повышение артериального давления, слабость, головную боль, тошноту и недомогание. Заболеваемость НЯ будет получена путем тщательного изучения и опроса всех субъектов. Все пациенты будут разоблачены, так что любые НЯ будут очевидны в отношении вызывающего лекарство. Рекомендации по тестированию и лечению будут соответствовать конкретному НЯ.

   3.5 СООТВЕТСТВИЕ ЗАКОНАМ И НОРМАМ Это исследование будет проводиться в соответствии с действующими Правилами надлежащей клинической практики (GCP) Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), а также местными этическими и юридическими требованиями.

4. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

4.1 ПРЕДМЕТЫ

4.1.1 Выбор предметов Будут зачислены 20 предметов с одного сайта. Подходящим субъектам будет предоставлено информированное согласие.

4.1.2 Критерии включения

Субъекты будут допущены к участию, если будут соблюдены следующие критерии:

• Возможность предоставить письменное информированное согласие и соблюдать оценки исследования в течение всего периода исследования.
• Возраст > 18 лет
• Субъекты, ранее не получавшие лечения, с неосложненной ТЭЛА/ХЭИОЛ в анамнезе в течение 3 месяцев после направления на лечение и с диагнозом КМЭ, вторичным по отношению к ТЭЛА/ХЭИОЛ, в течение 1 месяца после направления на лечение.
• Лучший скорректированный ВА 20/40 - 20/400.
• Спектральная область OCT CMT > 300 микрон
• Субъекты, ранее не получавшие лечения, с неосложненной операцией по удалению катаракты в анамнезе в течение 12 месяцев после направления на лечение и с диагнозом CME, вторичным по отношению к операции по удалению катаракты, в течение 12 месяцев с момента направления на лечение.
• Пациенты, получавшие до или после операции топические кортикостероиды и/или НПВП, должны будут прекратить прием таких препаратов как минимум за 2–4 недели до включения в это исследование.
• Лучший исправленный ЭТРДС ВА 20/40 - 20/400.
• Толщина центральной части сетчатки в спектральном домене ОКТ > 300 микрон.

4.1.3 Критерии исключения

Субъекты, которые соответствуют любому из следующих критериев, будут исключены из этого исследования:

• Диабетическая ретинопатия (ДР) хуже, чем умеренная НПДР
• Макулярный отек, связанный с ДР
• Заболевания глаз, вызывающие снижение остроты зрения исследуемого глаза, напр. АМД или РД
• История аллергии на краситель FA
• История хирургии глаукомы
• Активный конъюнктивит, кератит, склерит или эндофтальмит в любом глазу
• Одновременное применение системных анти-VEGF агентов
• Получали любой другой экспериментальный препарат в течение 12 недель до регистрации
• В настоящее время лечится от активной системной инфекции
• Неспособность соблюдать процедуры исследования или последующего наблюдения
• Имеет состояние, которое исключает участие в исследовании (например, злоупотребление наркотиками)
• Беременность (положительный тест на беременность) или лактация
• Женщины в пременопаузе, не использующие адекватную контрацепцию
• Любое состояние, которое могло бы представлять опасность для субъекта, если бы ему давали R или T.
• Участие в другом одновременном медицинском исследовании

4.2 МЕТОДИКА НАЗНАЧЕНИЯ ЛЕЧЕНИЯ

Пациенты будут рандомизированы в группу лечения R или группу T в соответствии с таблицей рандомизации лечения в Приложении F:

• Группа R: три первоначальных ежемесячных инъекции, за которыми следуют ежемесячные инъекции PRN на основе предварительно определенных критериев повторного лечения.
• Группа T: одна первоначальная инъекция с последующими инъекциями PRN каждые 3 месяца на основе предварительно определенных критериев повторного лечения.

Все субъекты будут разоблачены для назначения лечения.

4.3 ЛЕЧЕНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

4.3.1 Препарат R готовят в виде стерильного раствора, который асептически заливают в стерильный одноразовый стеклянный флакон объемом 2 мл с пробкой. Каждый одноразовый флакон предназначен для доставки 0,05 мл водного раствора ранибизумаба с концентрацией 10 мг/мл, содержащего 10 мМ гистидина HCl, 10 % дигидрата трегалозы и 0,01 % полисорбата 20, pH 5,5.

Суспензия Т для инъекций 40 мг/мл представляет собой синтетический кортикостероид для однократного применения с противовоспалительным действием. Каждый мл стерильной водной суспензии содержит 40 мг триамцинолона ацетонида с хлоридом натрия для изотоничности, 0,5% (масса/объем) карбоксиметилцеллюлозы натрия и 0,015% полисорбата 80. Он также содержит хлорид калия, хлорид кальция (дигидрат), хлорид магния (гексагидрат), ацетат натрия (тригидрат), цитрат натрия (дигидрат) и воду для инъекций. Гидроксид натрия и соляная кислота могут присутствовать для корректировки pH до целевого значения 6-7,5.

4.3.2 Дозировка и администрирование

а. Дозировка Пациенты, получающие R, будут получать 3 начальные инъекции ежемесячно, а затем ежемесячно PRN. Пациенты, получающие Т, будут получать первоначальную инъекцию, а затем инъекции PRN каждые 3 месяца.

Критерии повторного лечения включают клинически очевидное ухудшение CME в сочетании с любым из следующего:

• Любое увеличение спектральной области OCT CMT
• Любая наблюдаемая жидкость на ОКТ
• Любая качественно повышенная перифовеальная утечка/слияние на ФА.

Процедура интравитреальной инъекции будет проводиться в контролируемых асептических условиях. 0,5 мл R будет вводиться путем интравитреальной инъекции на 3,0–3,5 мм кзади от хирургического лимба снизу. Аналогичная техника будет использоваться для интравитреальных инъекций Т, за двумя исключениями: во-первых, для интравитреальной инъекции будет использоваться стерильная игла 27 калибра ½ дюйма; и два, объем 4 мг Т/0,1 мл будет вводиться интравитреально. После интравитреальной инъекции пациенты будут контролироваться на предмет повышения ВГД и эндофтальмита. Пациенты будут проинструктированы незамедлительно сообщать о любых симптомах, указывающих на эндофтальмит.