Próba leczenia ostrego pseudofakicznego torbielowatego obrzęku plamki: ranibizumab podawany do ciała szklistego w porównaniu z acetonidem triamcynolonu

1. TŁO

   1.1 PATOFIZJOLOGIA

   Pomimo udoskonalonych narzędzi i technik chirurgii zaćmy, częstość występowania klinicznego CME pozostaje na poziomie 1-3% po niepowikłanej PE/PCIOL. CME pozostaje najczęstszą przyczyną suboptymalnej pooperacyjnej ostrości wzroku (VA) po niepowikłanej PE/PCIOL. 1% klinicznej częstości występowania CME odpowiada 30 000 nowych przypadków rocznie w USA. Kliniczny CME definiuje się jako jawny klinicznie CME, z VA typowo 20/40 - 20/200. Testy diagnostyczne mogą potwierdzić CME przez wyciek FA i zwiększoną CRT w OCT. Nieleczona może wystąpić przewlekła degeneracja fotoreceptorów i nieodwracalna utrata VA, nawet jeśli obrzęk plamki ostatecznie ustąpi.

   1.2 LECZENIE RZEKOMOFAKICZNEGO CYSTOIDALNEGO OBRZĘKU PLATKOWEJ Zbadano kilka opcji leczenia CME, w tym miejscowe, doustne, okołogałkowe i do ciała szklistego kortykosteroidy. Kortykosteroidy hamują fosfolipazę A2, hamując produkcję kwasu arachidonowego, prekursora szlaków lipooksyenazy (LOX) i cyklooksygenazy (COX). Ponieważ kortykosteroidy hamują zarówno szlaki LOX, jak i COX, można oczekiwać, że kortykosteroidy będą skuteczniejsze niż niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) w zmniejszaniu stanu zapalnego. Jednak kortykosteroidy mają działania niepożądane, w tym możliwość zwiększenia ciśnienia wewnątrzgałkowego (IOP) u podatnych pacjentów i wymagają dodatkowego leczenia jaskry wtórnej. NLPZ specyficznie hamują COX-2, a zatem unikają potencjalnych powikłań kortykosteroidów. NLPZ mogą być dobrym rozwiązaniem w leczeniu CME pacjentów, którzy odpowiadają na kortykosteroidy. Jednak topnienie zrębu rogówki jest rzadkim, ale poważnym potencjalnym skutkiem ubocznym miejscowych NLPZ.

   1.3 RANIBIZUMAB (R) I RZEKOSOFAKOWY CYSTOIDOWY OBRZĘK PLAKI LNE Liczne badania, takie jak ANCHOR, MARINA i PIER, wykazały, że R skutecznie zmniejsza przeciekanie naczyń włosowatych okołodołkowych i CMT, gdy jest stosowany w leczeniu wysiękowego zwyrodnienia plamki żółtej związanego z wiekiem (AMD). Dane BRAVO i CRUISE wykazały podobne zmniejszenie okołodołkowego przecieku naczyń włosowatych i CMT, gdy były stosowane w leczeniu niedrożności żyły siatkówki (RVO).

   Do tej pory nie opublikowano żadnego badania opisującego skuteczność monoterapii R w ostrym pseudofakijnym CME. To badanie oceni monoterapię R i wyeliminuje wszelkie możliwe zakłócające skutki wcześniejszego lub równoczesnego leczenia kortykosteroidami, NLPZ lub jednym i drugim. Doszklistkowe wstrzyknięcia R mogą uniknąć potencjalnego podwyższenia IOP, które jest typowe dla miejscowych, okołogałkowych i doszklistkowych kortykosteroidów. R pozwoliłoby również uniknąć topnienia zrębu rogówki, rzadkiego, ale poważnego potencjalnego działania niepożądanego miejscowych NLPZ.

   1.5 DOŚWIADCZENIA KLINICZNE Z RANIBIZUMABEM R badano u ponad 5000 pacjentów z wysiękową postacią AMD w wielu badaniach klinicznych fazy I, I/II, II, III i IIIb. Poważne zdarzenia niepożądane związane z procedurą wstrzyknięcia wystąpiły u <0,1% wstrzyknięć doszklistkowych, w tym zapalenie wnętrza gałki ocznej, przedarciowe odwarstwienie siatkówki (RD) i jatrogenna zaćma urazowa. Inne poważne zdarzenia niepożądane dotyczące oczu obserwowane u pacjentów leczonych R i występujące u <2% pacjentów obejmują zapalenie wewnątrzgałkowe i zwiększone ciśnienie wewnątrzgałkowe. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (o > 6% większymi u pacjentów leczonych R niż u osób z grupy kontrolnej) były krwotok spojówkowy, ból oka, męty w ciele szklistym, zwiększone ciśnienie wewnątrzgałkowe i zapalenie wewnątrzgałkowe. Chociaż w badaniach klinicznych R obserwowano niski odsetek (<4%) tętniczych incydentów zakrzepowo-zatorowych (ang. arterial thromboembolic incydents, ATE), istnieje potencjalne ryzyko wystąpienia ATE po doszklistkowym zastosowaniu inhibitorów czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF).

2. CELE Ocena bezpieczeństwa i skuteczności doszklistkowego ranibizumabu (R) i acetonidu triamcynolonu (T) w leczeniu ostrego pseudofakijnego CME.

   Głównym celem badania jest ocena BEZPIECZEŃSTWA doszklistkowego R i T w leczeniu ostrego CME z pseudofakią poprzez ocenę:

   • Częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych dotyczących oka, stwierdzone w badaniu okulistycznym
   • Częstość występowania i nasilenie innych zdarzeń niepożądanych, stwierdzone na podstawie badania fizykalnego, zgłoszeń pacjentów i zmian parametrów życiowych

   Drugorzędnymi celami badania jest określenie SKUTECZNOŚCI doszklistkowego R i T w leczeniu ostrego pseudofakijnego CME poprzez ocenę:

   • Średnia zmiana w domenie widmowej OCT CMT od linii podstawowej (mikrony)
   • Średnia zmiana liter ETDRS od punktu początkowego (litery)
   • Odsetek pacjentów z poprawą o 3 lub lepszą literę ETDRS (%)
   • Czas do poprawy 3-liniowej litery ETDRS (dni)
   • Średnia liczba wstrzyknięć R lub T (#)
   • Średnie IOP (mm Hg)

3. PROJEKT BADANIA 3.1 OPIS BADANIA Jest to otwarte badanie fazy I/II oceniające R do ciała szklistego w porównaniu z T do ciała szklistego u pacjentów z ostrym pseudofakijnym CME. Dwudziestu pacjentów z ostrym CME po niepowikłanej PE/PCIOL zostanie losowo przydzielonych w stosunku 1:1 do leczenia R lub TR. Pacjenci R otrzymają trzy comiesięczne wstrzyknięcia R, a następnie dawkowanie PRN. Pacjenci T będą otrzymywali zastrzyki z PRN co 3 miesiące.

   Kryteria ponownego leczenia obejmują klinicznie widoczne pogorszenie CME w połączeniu z którymkolwiek z poniższych:

   • Jakikolwiek wzrost domeny widmowej OCT CMT
   • Każdy obserwowalny płyn w OCT
   • Jakikolwiek jakościowo zwiększony wyciek/gromadzenie okołodołkowe na FA. Pacjenci będą obserwowani co miesiąc przez 12 miesięcy.

   3.2 UZASADNIENIE PROJEKTU BADANIA Jak dotąd nie opublikowano żadnego badania oceniającego skuteczność monoterapii R w ostrym pseudofakijnym CME. Proponowane badanie wyeliminowałoby możliwy zakłócający efekt wcześniejszego lub równoczesnego leczenia steroidami, NLPZ lub jednym i drugim. Doszklistkowe wstrzyknięcia R mogą uniknąć podwyższenia ciśnienia wewnątrzgałkowego, często występującego w przypadku wstrzyknięć miejscowych, okołogałkowych i doszklistkowych T.

   3.3 MIERNIKI WYNIKÓW

   3.3.1 Podstawowe miary wyniku

   Głównym celem badania jest ocena BEZPIECZEŃSTWA doszklistkowego R i T w leczeniu ostrego CME z pseudofakią poprzez ocenę:

   • Częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych dotyczących oka, stwierdzone w badaniu okulistycznym
   • Częstość występowania i nasilenie innych zdarzeń niepożądanych, stwierdzone na podstawie badania fizykalnego, zgłoszeń pacjentów i zmian parametrów życiowych

   3.3.2 Miary wyników drugorzędnych

   Drugorzędnymi celami badania jest określenie SKUTECZNOŚCI doszklistkowego R i T w leczeniu ostrego pseudofakijnego CME poprzez ocenę:

   • Średnia zmiana w domenie widmowej OCT CMT od linii podstawowej (mikrony)
   • Średnia zmiana liter ETDRS od punktu początkowego (litery)
   • Odsetek pacjentów z poprawą o 3 lub lepszą literę ETDRS (%)
   • Czas do poprawy 3-liniowej litery ETDRS (dni)
   • Średnia liczba wstrzyknięć R lub T (#)
   • Średnie IOP (mm Hg)

   3.4 PLAN BEZPIECZEŃSTWA Wszyscy uczestnicy zostaną zapytani o ogólnoustrojowe zdarzenia niepożądane (AE). Potencjalne AE przewidywane na podstawie powszechnej wiedzy i danych historycznych dotyczących R i T obejmują: wstrzyknięcie do oka, ból, wydzielinę, zaczerwienienie, zmiany widzenia, męty, podwyższenie IOP, reakcję alergiczną, infekcję, zapalenie, RD, odwarstwienie naczyniówki, krwotok do ciała szklistego i zapalenie wnętrza gałki ocznej . Potencjalne ogólnoustrojowe AE obejmują między innymi: udar, zawał serca, przejściowy atak niedokrwienny, odwracalny niedokrwienny defekt neurologiczny, podwyższenie ciśnienia krwi, osłabienie, ból głowy, nudności i złe samopoczucie. Częstość występowania AE zostanie uzyskana poprzez dokładne zbadanie i zapytanie wszystkich pacjentów. Wszyscy pacjenci zostaną zdemaskowani, tak aby wszelkie AE były od razu widoczne w odniesieniu do leku sprawczego. Zalecenia dotyczące badań i leczenia zostaną dostosowane do konkretnego zdarzenia niepożądanego.

   3.5 ZGODNOŚĆ Z PRAWEM I PRZEPISAMI Niniejsze badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z aktualnymi dobrymi praktykami klinicznymi (GCP) Amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (FDA) oraz lokalnymi wymogami etycznymi i prawnymi.

4. MATERIAŁY I METODY

4.1 PRZEDMIOTY

4.1.1 Wybór przedmiotu Zarejestrowanych zostanie 20 przedmiotów z jednego ośrodka. Kwalifikujący się uczestnicy otrzymają świadomą zgodę.

4.1.2 Kryteria włączenia

Przedmioty będą kwalifikować się, jeśli zostaną spełnione następujące kryteria:

• Zdolność do wyrażenia pisemnej świadomej zgody i przestrzegania ocen badania przez cały czas trwania badania
• Wiek > 18 lat
• Osoby nieleczone z niepowikłaną PE/CEIOL w wywiadzie w ciągu 3 miesięcy od skierowania na leczenie oraz rozpoznaniem CME wtórnego do PE/CEIOL w ciągu 1 miesiąca od skierowania na leczenie.
• Najlepiej skorygowany VA 20/40 - 20/400.
• Domena widmowa OCT CMT > 300 mikronów
• Pacjenci nieleczeni wcześniej z niepowikłaną operacją zaćmy w wywiadzie w ciągu 12 miesięcy od skierowania na leczenie i rozpoznaniem CME wtórnego do operacji zaćmy w ciągu 12 miesięcy od skierowania na leczenie.
• Pacjenci, którzy otrzymywali miejscowe kortykosteroidy i/lub NLPZ przed lub po operacji, będą musieli odstawić te leki na co najmniej 2-4 tygodnie przed włączeniem do tego badania.
• Najlepiej skorygowany VA ETDRS 20/40 - 20/400.
• Domena spektralna Grubość centralnej siatkówki OCT > 300 mikronów.

4.1.3 Kryteria wykluczenia

Osoby, które spełniają którekolwiek z poniższych kryteriów, zostaną wykluczone z tego badania:

• Retinopatia cukrzycowa (DR) gorsza od umiarkowanej NPDR
• Obrzęk plamki związany z DR
• Choroby oczu powodujące obniżoną VA badanego oka, np. AMD lub RD
• Historia alergii na barwnik FA
• Historia chirurgii jaskry
• Czynne zapalenie spojówek, zapalenie rogówki, zapalenie twardówki lub zapalenie wnętrza gałki ocznej w każdym oku
• Jednoczesne stosowanie ogólnoustrojowych leków anty-VEGF
• Otrzymał jakikolwiek inny eksperymentalny lek w ciągu 12 tygodni przed rejestracją
• Obecnie leczony z powodu czynnej infekcji ogólnoustrojowej
• Niezdolność do przestrzegania procedur badania lub obserwacji
• Ma stan, który wykluczałby udział w badaniu (np. narkomania)
• Ciąża (pozytywny test ciążowy) lub laktacja
• Kobiety przed menopauzą, które nie stosują odpowiedniej antykoncepcji
• Każdy stan, który stanowiłby zagrożenie dla podmiotu, gdyby podano R lub T
• Udział w innym równoczesnym badaniu medycznym

4.2 SPOSÓB PRZYDZIELENIA LECZENIA

Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do grupy leczenia R lub grupy T zgodnie z tabelą randomizacji leczenia w załączniku F:

• Grupa R: trzy początkowe comiesięczne wstrzyknięcia, a następnie comiesięczne wstrzyknięcia PRN w oparciu o wcześniej określone kryteria ponownego leczenia.
• Grupa T: Jedno początkowe wstrzyknięcie, a następnie wstrzyknięcia PRN co 3 miesiące w oparciu o wcześniej określone kryteria ponownego leczenia.

Wszyscy badani zostaną zdemaskowani do przydziału leczenia.

4.3 BADANIE LECZENIA

4.3.1 Formulacja R jest sformułowana jako sterylny roztwór napełniony aseptycznie w sterylnej, jednorazowej szklanej fiolce o pojemności 2 ml z korkiem. Każda fiolka do jednorazowego użytku jest przeznaczona do dostarczania 0,05 ml roztworu wodnego ranibizumabu o stężeniu 10 mg/ml z 10 mM HCl histydyny, 10% dihydratu trehalozy i 0,01% polisorbatu 20, pH 5,5.

T zawiesina do wstrzykiwań 40 mg/ml jest syntetycznym kortykosteroidem jednorazowego użytku o działaniu przeciwzapalnym. Każdy ml sterylnej, wodnej zawiesiny zawiera 40 mg acetonidu triamcynolonu, z chlorkiem sodu dla zapewnienia izotoniczności, 0,5% (wag./obj.) karboksymetylocelulozy sodowej i 0,015% polisorbatu 80. Zawiera również chlorek potasu, chlorek wapnia (dwuwodny), chlorek magnezu (sześciowodny), octan sodu (trójwodny), cytrynian sodu (dwuwodny) i wodę do wstrzykiwań. Wodorotlenek sodu i kwas solny mogą być obecne w celu dostosowania pH do docelowej wartości 6 - 7,5.

4.3.2 Dawkowanie i sposób podawania

A. Dawkowanie Pacjenci otrzymujący R otrzymają co miesiąc 3 początkowe wstrzyknięcia, a następnie co miesiąc PRN. Pacjenci na T będą otrzymywać początkowe zastrzyki, a następnie zastrzyki PRN co 3 miesiące.

Kryteria ponownego leczenia obejmują klinicznie widoczne pogorszenie CME w połączeniu z którymkolwiek z poniższych:

• Jakikolwiek wzrost domeny widmowej OCT CMT
• Każdy obserwowalny płyn w OCT
• Jakikolwiek jakościowo zwiększony wyciek/gromadzenie okołodołkowe na FA.

Procedura wstrzyknięcia do ciała szklistego zostanie przeprowadzona w kontrolowanych warunkach aseptycznych. 0,5 ml R zostanie podane przez wstrzyknięcie do ciała szklistego 3,0 do 3,5 mm za rąbkiem chirurgicznym w dół. Podobna technika zostanie zastosowana do wstrzyknięć do ciała szklistego T, z dwoma wyjątkami: po pierwsze, do wstrzyknięcia do ciała szklistego zostanie użyta sterylna igła 27 G ½ cala; i dwa, objętość 4 mg T/0,1 ml zostanie wstrzyknięta do ciała szklistego. Po wstrzyknięciu do ciała szklistego pacjenci będą monitorowani pod kątem wzrostu ciśnienia wewnątrzgałkowego i zapalenia wnętrza gałki ocznej. Pacjenci zostaną poinstruowani, aby niezwłocznie zgłaszali wszelkie objawy sugerujące zapalenie wnętrza gałki ocznej.