Essai de traitement de l'œdème maculaire cystoïde pseudophaque aigu : ranibizumab intravitréen versus acétonide de triamcinolone

1. ARRIÈRE-PLAN

   1.1 PHYSIOPATHOLOGIE

   Malgré l'amélioration de l'instrumentation et des techniques de chirurgie de la cataracte, l'incidence des CME cliniques reste de 1 à 3 % après une EP/PCIOL sans complication. L'OMC reste la cause la plus fréquente d'acuité visuelle (AV) postopératoire sous-optimale après PE/PCIOL sans complication. 1 % d'incidence clinique d'EMC représente 30 000 nouveaux cas par an aux États-Unis. Le CME clinique est défini comme un CME cliniquement évident, avec une VA généralement de 20/40 à 20/200. Les tests de diagnostic peuvent confirmer CME par fuite FA et augmentation CRT sur OCT. Si elle n'est pas traitée, une dégénérescence chronique des photorécepteurs et une perte irréversible d'AV peuvent survenir, même si l'œdème maculaire devait éventuellement se résoudre.

   1.2 TRAITEMENT DE L'ŒDÈME MACULAIRE CYSTOÏDE PSEUDOPHAKIQUE Plusieurs options de traitement de l'OMC ont été étudiées, y compris les corticostéroïdes topiques, oraux, périoculaires et intravitréens. Les corticoïdes inhibent la phospholipase A2, inhibant la production d'acide arachidonique, précurseur des voies lipo-oxyénase (LOX) et cyclo-oxygénase (COX). Étant donné que les corticostéroïdes inhibent à la fois les voies LOX et COX, on peut s'attendre à ce que les corticostéroïdes soient plus efficaces que les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) pour réduire l'inflammation. Cependant, les corticostéroïdes ont des effets secondaires, y compris le potentiel d'augmentation de la pression intraoculaire (PIO) chez les patients sensibles, et nécessitent un traitement supplémentaire pour le glaucome secondaire. Les AINS inhibent spécifiquement la COX-2 et évitent donc les complications potentielles des corticostéroïdes. Les AINS peuvent être une bonne option pour le traitement CME des patients qui sont des répondeurs connus aux corticostéroïdes. Cependant, la fonte du stroma cornéen est un effet secondaire potentiel rare mais grave des AINS topiques.

   1.3 RANIBIZUMAB (R) ET ŒDÈME MACULAIRE CYSTÔDIEN PSEUDOPHAKIQUE De nombreuses études, telles que ANCHOR, MARINA et PIER, ont montré que R réduit efficacement les fuites capillaires périfovéales et la CMT, lorsqu'il est utilisé comme traitement de la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA) exsudative. Les données BRAVO et CRUISE ont montré une réduction similaire des fuites capillaires périfovéales et de la CMT lorsqu'elles sont utilisées comme traitement des occlusions veineuses rétiniennes (RVO).

   À ce jour, il n'existe aucune étude publiée rapportant l'efficacité de la monothérapie R pour l'EMC pseudophakique aigu. Cette étude évaluera la monothérapie R et éliminera tout effet de confusion possible d'un traitement antérieur ou concomitant avec des corticostéroïdes, des AINS ou les deux. Les injections intravitréennes de R peuvent éviter le potentiel d'élévation de la PIO fréquent avec les corticostéroïdes topiques, périoculaires et intravitréens. R éviterait également la fonte du stroma cornéen, un effet secondaire potentiel rare mais grave des AINS topiques.

   1.5 EXPÉRIENCE CLINIQUE AVEC LE RANIBIZUMAB R a été étudié chez plus de 5 000 sujets atteints de DMLA néovasculaire dans un certain nombre d'essais cliniques de phase I, I/II, II, III et IIIb. Des événements indésirables graves liés à la procédure d'injection sont survenus dans <0,1 % des injections intravitréennes, y compris l'endophtalmie, le décollement de la rétine rhegmatogène et la cataracte traumatique iatrogène. D'autres effets indésirables oculaires graves observés chez les sujets traités par R et survenant chez moins de 2 % des sujets comprennent l'inflammation intraoculaire et l'augmentation de la PIO. Les effets indésirables les plus fréquents (rapportés > 6 % plus élevés chez les sujets traités par R que chez les sujets témoins) étaient l'hémorragie conjonctivale, la douleur oculaire, les corps flottants du vitré, l'augmentation de la PIO et l'inflammation intraoculaire. Bien qu'il y ait eu un faible taux (<4 %) d'événements thromboemboliques artériels (ETA) observés dans les essais cliniques R, il existe un risque potentiel d'ETA suite à l'utilisation intravitréenne d'inhibiteurs du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF).

2. OBJECTIFS Évaluer l'innocuité et l'efficacité du ranibizumab intravitréen (R) et de l'acétonide de triamcinolone (T) pour le traitement de l'EMC pseudophaque aigu.

   L'objectif principal de l'étude est d'évaluer la SÉCURITÉ de la R et T intravitréennes pour le traitement de l'EMC pseudophaque aiguë, en évaluant :

   • Incidence et gravité des événements indésirables oculaires, tels qu'identifiés par l'examen de la vue
   • Incidence et gravité d'autres événements indésirables, tels qu'identifiés par l'examen physique, le rapport du sujet et les modifications des signes vitaux

   Les objectifs secondaires de l'étude sont de déterminer l'EFFICACITÉ de la R et T intravitréennes pour le traitement de l'EMC pseudophaque aiguë, en évaluant :

   • Changement moyen dans le domaine spectral OCT CMT par rapport à la ligne de base (microns)
   • Changement moyen des lettres ETDRS par rapport au départ (lettres)
   • Proportion de patients avec une amélioration de la lettre ETDRS sur 3 lignes ou plus (%)
   • Délai d'amélioration de la lettre ETDRS à 3 lignes (jours)
   • Nombre moyen d'injections R ou T (#)
   • PIO moyenne (mm Hg)

3. CONCEPTION DE L'ÉTUDE 3.1 DESCRIPTION DE L'ÉTUDE Il s'agit d'une étude ouverte de phase I/II évaluant le R intravitréen par rapport au T intravitréen chez des sujets atteints d'EMC pseudophaque aigu. Vingt patients atteints d'EMC aigu après PE/PCIOL sans incident seront randomisés 1:1 pour recevoir un traitement avec R ou T. Les patients R recevront trois injections R mensuelles, suivies d'une dose de PRN. Les patients T recevront des injections de PRN tous les 3 mois.

   Les critères de retraitement comprendront une aggravation cliniquement évidente de l'EMC, associée à l'un des éléments suivants :

   • Toute augmentation du domaine spectral OCT CMT
   • Tout fluide observable en OCT
   • Toute fuite / accumulation périfovéolaire qualitativement accrue sur FA. Les patients seront suivis mensuellement pendant 12 mois.

   3.2 JUSTIFICATION DE LA CONCEPTION DE L'ÉTUDE À ce jour, aucune étude publiée ne rapporte l'efficacité de la monothérapie R pour l'EMC pseudophakique aigu. L'étude proposée éliminerait l'effet de confusion possible d'un traitement antérieur ou concomitant avec des stéroïdes, des AINS ou les deux. Les injections intravitréennes de R peuvent éviter l'élévation de la PIO commune aux injections topiques, périoculaires et intravitréennes de T.

   3.3 MESURES DES RÉSULTATS

   3.3.1 Principaux critères de jugement

   L'objectif principal de l'étude est d'évaluer la SÉCURITÉ de la R et T intravitréennes pour le traitement de l'EMC pseudophaque aiguë, en évaluant :

   • Incidence et gravité des événements indésirables oculaires, tels qu'identifiés par l'examen de la vue
   • Incidence et gravité d'autres événements indésirables, tels qu'identifiés par l'examen physique, le rapport du sujet et les modifications des signes vitaux

   3.3.2 Mesures de résultats secondaires

   Les objectifs secondaires de l'étude sont de déterminer l'EFFICACITÉ de la R et T intravitréennes pour le traitement de l'EMC pseudophaque aiguë, en évaluant :

   • Changement moyen dans le domaine spectral OCT CMT par rapport à la ligne de base (microns)
   • Changement moyen des lettres ETDRS par rapport au départ (lettres)
   • Proportion de patients avec une amélioration de la lettre ETDRS sur 3 lignes ou plus (%)
   • Délai d'amélioration de la lettre ETDRS à 3 lignes (jours)
   • Nombre moyen d'injections R ou T (#)
   • PIO moyenne (mm Hg)

   3.4 PLAN DE SÉCURITÉ Tous les sujets seront interrogés sur les événements indésirables systémiques (EI). Les EI oculaires potentiels prédits à partir des connaissances courantes et des données historiques sur la R et la T comprennent : l'injection oculaire, la douleur, l'écoulement, la rougeur, les changements visuels, les corps flottants, l'élévation de la PIO, la réaction allergique, l'infection, l'inflammation, le DR, le décollement de la choroïde, l'hémorragie vitréenne et l'endophtalmie. . Les effets indésirables systémiques potentiels comprennent, sans toutefois s'y limiter : accident vasculaire cérébral, crise cardiaque, accident ischémique transitoire, trouble neurologique ischémique réversible, élévation de la pression artérielle, faiblesse, maux de tête, nausées et malaise. L'incidence des AE sera obtenue par un examen attentif et une interrogation de tous les sujets. Tous les patients seront démasqués, de sorte que tout EI sera facilement apparent quant au médicament causal. Les recommandations de test et de traitement seront adaptées à l'EI spécifique.

   3.5 CONFORMITÉ AUX LOIS ET RÈGLEMENTS Cette étude sera menée conformément aux bonnes pratiques cliniques (BPC) de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis et aux exigences éthiques et légales locales.

4. MATÉRIELS ET MÉTHODES

4.1 SUJETS

4.1.1 Sélection des sujets 20 sujets d'un même site seront inscrits. Les sujets éligibles auront reçu un consentement éclairé.

4.1.2 Critères d'inclusion

Les sujets seront éligibles si les critères suivants sont remplis :

• Capacité à fournir un consentement éclairé écrit et à se conformer aux évaluations de l'étude pendant toute la durée de l'étude
• Âge > 18 ans
• Sujets naïfs de traitement ayant des antécédents d'EP/CEIOL non compliquée dans les 3 mois suivant l'orientation vers le traitement et un diagnostic d'EMC secondaire à l'EP/CEIOL dans le mois suivant l'orientation vers le traitement.
• Meilleur VA corrigé 20/40 - 20/400.
• Domaine spectral OCT CMT > 300 microns
• - Sujets naïfs de traitement ayant des antécédents de chirurgie de la cataracte sans complication dans les 12 mois suivant l'orientation vers un traitement et un diagnostic d'EMC secondaire à une chirurgie de la cataracte dans les 12 mois suivant l'orientation vers un traitement.
• Les patients qui ont reçu des corticostéroïdes topiques pré- ou postopératoires et/ou des AINS devront arrêter ces médicaments pendant au moins 2 à 4 semaines avant d'entrer dans cette étude.
• Meilleur ETDRS VA corrigé de 20/40 - 20/400.
• Épaisseur rétinienne centrale du domaine spectral OCT > 300 microns.

4.1.3 Critères d'exclusion

Les sujets qui répondent à l'un des critères suivants seront exclus de cette étude :

• Rétinopathie diabétique (RD) pire que la NPDR modérée
• Œdème maculaire associé à la RD
• Maladies oculaires entraînant une diminution de l'AV de l'œil étudié, par ex. AMD ou RD
• Antécédents d'allergie au colorant FA
• Histoire de la chirurgie du glaucome
• Conjonctivite active, kératite, sclérite ou endophtalmie dans l'un ou l'autre œil
• Utilisation concomitante d'agents anti-VEGF systémiques
• A reçu tout autre médicament expérimental dans les 12 semaines précédant l'inscription
• Traitement en cours pour une infection systémique active
• Incapacité à se conformer aux procédures d'étude ou de suivi
• A une condition qui empêcherait la participation à l'étude (par ex. abus de drogue)
• Grossesse (test de grossesse positif) ou allaitement
• Femmes pré-ménopausées n'utilisant pas de contraception adéquate
• Toute condition qui présenterait un danger pour le sujet si R ou T étaient administrés
• Participation à un autre essai médical simultané

4.2 MÉTHODE D'AFFECTATION DU TRAITEMENT

Les patients seront randomisés dans le groupe de traitement R ou le groupe T selon le tableau de randomisation du traitement à l'annexe F :

• Groupe R : Trois injections mensuelles initiales suivies d'injections mensuelles de PRN basées sur des critères de retraitement prédéfinis.
• Groupe T : Une injection initiale suivie d'injections PRN tous les 3 mois en fonction de critères de retraitement prédéfinis.

Tous les sujets seront démasqués à la tâche de traitement.

4.3 TRAITEMENT DE L'ÉTUDE

4.3.1 La formulation R est formulée sous la forme d'une solution stérile remplie de manière aseptique dans un flacon en verre bouché stérile à usage unique de 2 ml. Chaque flacon à usage unique est conçu pour délivrer 0,05 mL de solution aqueuse de ranibizumab à 10 mg/mL avec 10 mM d'histidine HCl, 10 % de tréhalose dihydraté et 0,01 % de polysorbate 20, pH 5,5.

La suspension injectable T 40 mg/mL est un corticostéroïde de synthèse à usage unique à action anti-inflammatoire. Chaque mL de la suspension aqueuse stérile fournit 40 mg d'acétonide de triamcinolone, avec du chlorure de sodium pour l'isotonicité, 0,5 % (p/v) de carboxyméthylcellulose sodique et 0,015 % de polysorbate 80. Il contient également du chlorure de potassium, du chlorure de calcium (dihydraté), du chlorure de magnésium (hexahydraté), de l'acétate de sodium (trihydraté), du citrate de sodium (dihydraté) et de l'eau pour injection. De l'hydroxyde de sodium et de l'acide chlorhydrique peuvent être présents pour ajuster le pH à une valeur cible de 6 à 7,5.

4.3.2 Dosage et administration

un. Posologie Les patients sous R recevront 3 injections initiales mensuelles suivies d'un PRN mensuel. Les patients sous T recevront une injection initiale suivie d'injections PRN tous les 3 mois.

Les critères de retraitement comprennent une aggravation cliniquement évidente de l'OMC, associée à l'un des éléments suivants :

• Toute augmentation du domaine spectral OCT CMT
• Tout fluide observable en OCT
• Toute fuite / accumulation périfovéolaire qualitativement accrue sur FA.

La procédure d'injection intravitréenne sera réalisée dans des conditions aseptiques contrôlées. 0,5 mL de R sera administré par injection intravitréenne 3,0 à 3,5 mm en arrière du limbe chirurgical en bas. Une technique similaire sera utilisée pour les injections intravitréennes T, à deux exceptions près : premièrement, une aiguille stérile de calibre 27 de ½ pouce sera utilisée pour l'injection intravitréenne ; et deux, 4 mg T/0,1 mL de volume seront injectés par voie intravitréenne. Après l'injection intravitréenne, les patients seront surveillés pour une élévation de la PIO et une endophtalmie. Les patients seront invités à signaler sans délai tout symptôme évoquant une endophtalmie.