院内処方中止による高齢者の催眠薬曝露減少の影響 (HYPAGE)

コンテクスト

病院での催眠処方は、入院前にすでに処方された薬の継続であるか、入院中の開始の結果である可能性があります。 入院した集団では、患者の 36.7% から 62.7% が深刻な不眠症を訴えています。 さらに、病気や新薬の影響、騒音や通常の睡眠スケジュールの乱れなどの環境要因など、入院に関連する多くの要因が不眠症や睡眠の質の低下を誘発することが明確に確立されています。

これらの理由から、入院患者の最大 33% から 60% が催眠薬で治療されています。

入院前に催眠薬を服用していなかった患者の 14% から 29% で、病院での催眠薬の開始が報告されました。 残念なことに、退院時にそのような薬を中止する研究はほとんど行われていませんが、それでも、開始した患者の 20 ～ 36% で薬が維持されていることが示されています。

高齢者では、催眠薬は睡眠の質をわずかに改善するだけですが、転倒や認知障害が大幅に増加します。

ベンゾジアゼピンへの依存が原因で、長期治療後の中止時に離脱症候群が発生する可能性があります。

したがって、催眠薬のベネフィットとリスクのバランスは、高齢者での使用に有利ではありません。 さらに、急性入院中に現れる睡眠障害は、ほとんどの場合一時的なものであり、継続については体系的に議論する必要があります。 ただし、私たちの知る限り、以前は催眠術を受けていなかった患者の退院時に処方を中止することを目的とした介入の評価を報告したデータはまだありません。

デザイン

HYPAGE 研究は、65 歳以上の患者の退院時に催眠薬の処方を中止するための介入 (通常の治療と比較して) をテストする、多施設、クラスター無作為化、2 期間のクロスオーバー研究です。

パリ地区にある 8 つのセンター (5 つの内科部門、3 つの心臓病部門) を集めた 6 つの病院がこの研究に参加します。 2 つの病院は 2 つのセンター (2x2 センター) を集め、4 つの病院は 1 つのセンターのみを集めます (4x1 センター)。 平衡無作為化が 8 つのセンターに適用され、2 つのセンターが集まる病院では、これら 2 つのセンターが特定の期間に同じ戦略を適用し、2 つの病院が別の戦略を適用することが保証されます。 この無作為化は、同じ病院内の 1 つのセンターから別のセンターへの 2 つの戦略間の潜在的な汚染のリスクを回避するために設定されています。 その結果、3 つの病院 (4 つの医療部門を含む) が最初の 11 か月間に介入を適用し、他の 3 つの病院 (4 つの医療部門を含む) はこの期間中に通常のケアを適用します。 . 2 番目の 11 か月の期間中、各病院は代替管理を適用します。 2 つの期間は、1 か月のウォッシュアウト期間で区切られます。

介入の説明。

調査中の介入には、地元の病院の薬剤師が関与する 2 つの要素が含まれます。最初の要素は医師に対するもので、2 つ目は患者に対するものです。

医師への介入は、以下の項目で構成されています。

1. 書面および口頭の情報が病院の医師に配信されます。 そのような情報には以下が含まれます。

   • 高齢者が危険にさらされている薬物の中で催眠薬の場所
   • 催眠薬によって引き起こされる薬物有害事象：高齢者の転倒の有病率、精神医学的有害事象。
   • 催眠薬離脱の手順 (フランスの勧告、HAS 2007)
   • 口頭発表は、介入期間の開始時に研究に参加するすべてのセンターの医師に向けたスタッフミーティング中に発表されます。 口頭発表は、標準化されたスライド ショー (つまり、 スライド + 付随する講演) は、研究の科学委員会によって作成されました。

2. 催眠療法が開始された患者では、退院時の調剤には地元の病院の薬剤師が関与します。 投薬調整とは、入院、移送、および退院時に患者の完全な投薬計画を見直し、それを新しいケアの設定で検討されている投薬計画と比較するプロセスを指します。 薬剤師は、入院中の投薬リストと退院時の処方箋を比較します。 催眠薬が退院時に維持されている場合、催眠薬の継続の機会について医師と話し合った後、2 つの代替決定を選択することができます。

   • 医師が催眠薬の継続を決定した場合、その理由が登録されます
   • 医師が催眠薬を中止することを決定した場合、退院後に患者の一般開業医に送信される通常の手紙に標準化されたテキストが含まれます。 入院中に患者に開始された催眠薬が退院時に中止された（または中止を目的として徐々に減らされた）ことを示し、催眠薬の使用の継続に関連する悪影響について簡単に言及し、再導入は適切な議論に基づくべきであることを提唱します。 . したがって、介入には、退院後のケアの継続に向けた要素が含まれており、この要素は一般開業医に向けられています。

患者への介入

患者への介入は、書面による情報を提供することにあります。 この配達中の薬剤師の書面による情報と付随する話の両方が、薬物有害事象の催眠関連リスクについての認識を高めます: 催眠鎮静薬と転倒との関係、退院後の自宅での催眠鎮痛薬の無用。

患者のフォローアップ

患者は退院日に含まれ、12か月まで追跡されます。 研究薬剤師が登録され、入院センターに関係なく、すべての患者のフォローアップデータの収集を担当します。 治験薬剤師は、退院後 1、3、6、および 12 か月後に、患者または代理人、一般開業医、および地域の薬剤師に電話 (電話) します。 彼は現在の治療を評価し、以下に関するデータを収集します。

• 睡眠の質 (Insomnia Severity Index スコア)
• 現在の催眠治療

転倒の頻度は、転倒日誌によって評価されます。 この秋の日誌は、退院時に患者に提供され、患者によって記入されます。 日記は毎月、研究薬剤師に送られます（封筒と切手は退院時に提供されます）。

目的

この研究の主な目的は、介入が通常のケアと比較して睡眠の質の低下を引き起こさないかどうか (非劣性設計) を評価することです。

主な基準は、退院後 1、3、6、および 12 か月の患者の睡眠の質です。 Insomnia Severity Index スコアの差は、

二次的な目的は次のとおりです。

• 介入群と通常ケア群の転倒頻度の比較。
• 退院時に催眠薬の処方が中止された場合の、退院後 1、3、6、および 12 か月の催眠薬再導入の頻度の測定。
• 治療を受けた患者と治療を受けていない患者の不眠症重症度指数スコアを、1、3、6、および 12 か月で催眠薬で比較します。
• 1、3、6、および 12 か月の時点で催眠薬を使用した治療を受けた患者と未治療の患者の転倒頻度の比較。

サンプルサイズ

クラスタ クロス オーバー試験における非劣性設計の公式はないため、従来の並列群設計のサンプル サイズを計算することを選択し、センターおよび期間にわたるクラスタリングに関連する設計効果を適用しました。 計算は次の仮説に基づいています: 催眠薬で治療された患者の平均 ISI スコアは 8、標準偏差は 5、非劣性限界は 3、検出力は 90%、片側タイプ I エラーは 0.025 . クラスター内および期間間の相関関係を考慮しない非劣性試験のサンプル サイズは、アームあたり 63、つまり合計 126 人の患者です。 0.03 のクラスター内相関と 0.01 の期間間相関の仮説 (注: クロス オーバー クラスター化試験では、クラスター内相関は期間間相関の少なくとも 2 倍である必要があり、これらの値は低くする必要があることが広く受け入れられています) を使用して、設計効果は 1.29 [36] です。 結果として計算されたサンプル サイズは 162 で、フォローアップできなかった患者を考慮に入れるために 180 に丸められます。 6 つのセンター (センターの元の数) の参加に基づいて、これは 1 期間および 1 つのセンターにつき 15 人の患者という結果になります。 少なくとも同じ検出力を達成するために、2 つのセンター (センターを含めて 8 つ) を追加した後も、1 つのセンターにつき期間ごとに 15 人の患者というこの数を維持しました。 これにより、全部で 240 人の患者が発生します。 平均滞在期間とベッド数に関しては、各センターで 1 学期中にそのような数の患者が登録できると推定されます (最悪の場合の計算)。

統計

量的変数の結果は平均値と標準偏差または中央値と四分位数として提供され、質的変数の結果は数値とパーセンテージで提供されます。 タイプ I エラーは 0.05 に設定されています。 クラスタリングとクロスオーバー マッチングを説明するために、グループ間の比較は、Mantel-Haenszel および Wilcoxon の符号付き順位検定を使用して行われます。 信頼区間は、リサンプリング ブートストラップ メソッドを使用して計算されます。

分析セット。 一次分析は、患者のフォローアップに関係なく含まれるすべての患者を考慮して、個人レベルで治療意図の原則（ITT）に従って実施され、データのクラスタリングの性質が考慮されます。 非劣性設計のため、プロトコルごとの母集団における二次感度分析も実施されます。

ITT 分析の欠損値: 欠損値の割合がアームごとに異ならないかどうかを確認します。 エンドポイントが欠落している患者については、退院後に睡眠の質に変化がなかったと仮定します (つまり、ISI スコアの変動が 0)。 より保守的な感度分析が実施され、介入群では ISI スコアが 3 (非劣等限界) を超えると推定され、対照群では ISI スコアが 0 と推定されます。

主なエンドポイント分析の方法。 分析は個人レベルで行われます。 比較は、2 つの腕の平均 ISI スコアで行われます。 線形混合効果モデルを使用して比較を実行します。固定効果は期間、アーム、クラスターであり、変量効果は戦略の順序と個々の残差誤差です。 非劣性との結論は、信頼区間の下限と事前に指定された非劣性限界 (3 点) の対立に基づいて行われます。

二次エンドポイント分析の方法。 二次エンドポイントの分析は、クラスタリングと期間効果を考慮して、同じ方法論的フレームワークを使用して実行されます。 二項変数の場合、ロジスティック回帰モデルが交互に使用されます。