Auswirkungen der Abnahme der Exposition gegenüber Hypnosedativa bei älteren Menschen durch die Einstellung der im Krankenhaus initiierten Verschreibung (HYPAGE)

Kontext

Hypnosedative Verordnungen im Krankenhaus können entweder die Fortsetzung des bereits vor der Aufnahme verschriebenen Arzneimittels sein oder aus einer Einleitung während des Krankenhausaufenthalts resultieren. In der hospitalisierten Bevölkerung klagen tatsächlich 36,7 % bis 62,7 % der Patienten über erhebliche Schlaflosigkeit. Darüber hinaus wurde eindeutig festgestellt, dass eine Reihe von Faktoren, die mit einem Krankenhausaufenthalt verbunden sind, wie die Auswirkungen von Krankheiten und neuen Medikamenten, Umweltfaktoren, einschließlich Lärm und Störungen der üblichen Schlafpläne, Schlaflosigkeit und eine Verschlechterung der Schlafqualität hervorrufen.

Aus diesen Gründen werden bis zu 33 % bis 60 % der Krankenhauspatienten mit Hypnosedativa behandelt.

Die Aufnahme von Hypnosedativa im Krankenhaus wurde bei 14 % bis 29 % der Patienten berichtet, die vor dem Krankenhausaufenthalt kein Hypnosedativum einnahmen. Leider wurden nur sehr wenige Studien zum Absetzen solcher Medikamente bei der Entlassung aus dem Krankenhaus durchgeführt, dennoch zeigten sie, dass das Medikament bei 20 bis 36 % der begonnenen Patienten beibehalten wurde.

Bei älteren Menschen bewirken Hypnosedativa nur eine geringe Verbesserung der Schlafqualität, während Stürze und kognitive Störungen deutlich häufiger auftreten.

Aufgrund der Abhängigkeit von Benzodiazepinen kann beim Absetzen einer Langzeitbehandlung ein Entzugssyndrom auftreten.

Daher spricht das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Hypnosedativa nicht für ihre Anwendung bei älteren Menschen. Darüber hinaus sind Schlafstörungen, die während eines akuten Krankenhausaufenthaltes auftreten, meist vorübergehend, und das Fortbestehen sollte systematisch diskutiert werden. Nach unserem besten Wissen liegen jedoch noch keine Daten über die Bewertung einer Intervention vor, die darauf abzielt, die Verschreibung bei vormals hypnosedativ-naiven Patienten bei der Entlassung aus dem Krankenhaus abzusetzen.

Design

Die HYPAGE-Studie ist eine multizentrische, cluster-randomisierte, zweiphasige Cross-Over-Studie, die eine Intervention (im Vergleich zur üblichen Versorgung) zum Absetzen der hypnosedativen Verschreibung zum Zeitpunkt der Krankenhausentlassung bei Patienten ab 65 Jahren testet.

Sechs Krankenhäuser mit 8 Zentren (5 Abteilungen für Innere Medizin, 3 Abteilungen für Kardiologie) im Großraum Paris werden an der Studie teilnehmen. Zwei Krankenhäuser werden 2 Zentren (2x2 Zentren) und 4 Krankenhäuser nur 1 Zentrum (4x1 Zentren) umfassen. Auf die 8 Zentren wird eine ausgeglichene Randomisierung angewendet, um sicherzustellen, dass in Krankenhäusern mit 2 Zentren diese 2 Zentren in einem bestimmten Zeitraum dieselbe Strategie anwenden und dass die 2 Krankenhäuser alternative Strategien anwenden. Diese Randomisierung soll das Risiko einer potenziellen Kontamination zwischen den beiden Strategien von einem Zentrum zum anderen innerhalb desselben Krankenhauses vermeiden. Infolgedessen wenden 3 Krankenhäuser (einschließlich 4 medizinische Abteilungen) die Intervention während der ersten 11 Monate an, während die 3 anderen (einschließlich 4 medizinische Abteilungen) während dieses Zeitraums die übliche Versorgung anwenden, als Ergebnis einer ausgeglichenen Krankenhaus-Randomisierung . Während des zweiten Zeitraums von 11 Monaten wendet jedes Krankenhaus das alternative Management an. Die beiden Zeiträume werden durch eine 1-monatige Auswaschphase getrennt.

Beschreibung des Eingriffs.

Die untersuchte Intervention umfasst zwei Komponenten, an denen ein örtlicher Krankenhausapotheker beteiligt ist, die erste Komponente gegenüber Ärzten und die zweite gegenüber Patienten.

Die Intervention gegenüber Ärzten setzt sich aus folgenden Punkten zusammen:

1. Den Krankenhausärzten wird eine schriftliche und mündliche Information zugestellt. Zu diesen Informationen gehören:

   • Stellenwert von Hypnosedativa unter den Risikoarzneimitteln bei älteren Menschen
   • Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die durch Hypnosedativa induziert werden: Prävalenz von Stürzen bei älteren Menschen, psychiatrische unerwünschte Wirkungen.
   • Verfahren des hypnosedativen Entzugs (Französische Empfehlungen, HAS 2007)
   • Die mündliche Präsentation wird den Ärzten in jedem Zentrum, das an der Studie teilnimmt, zu Beginn des Interventionszeitraums während eines Mitarbeitertreffens präsentiert. Die mündliche Präsentation wird von lokalen Apothekern in allen Zentren, die an der Studie teilnehmen, gemäß der standardisierten Diashow (d. h. Folien + Begleitvortrag) erstellt vom wissenschaftlichen Komitee der Studie.

2. Bei Patienten, bei denen ein Hypnosedativum eingeleitet wurde, wird der Medikationsabgleich bei der Entlassung den örtlichen Krankenhausapotheker einbeziehen. Der Medikationsabgleich bezieht sich auf den Prozess der Überprüfung des gesamten Medikationsplans des Patienten zum Zeitpunkt der Aufnahme, Verlegung und Entlassung und den Vergleich mit dem für die neue Behandlungsumgebung in Betracht gezogenen Behandlungsplan. Der Apotheker gleicht die Medikamentenliste während des Krankenhausaufenthaltes mit der Entlassungsverordnung ab. Wenn das Hypnosedativ bei der Entlassung beibehalten wird, können nach Rücksprache mit dem Arzt über die Möglichkeit der Hypnosedativa-Fortsetzung zwei alternative Entscheidungen getroffen werden:

   • Entscheidet sich der Arzt, das Hypnosedativum beizubehalten, wird der Grund registriert
   • Entscheidet sich der Arzt, das Hypnosedativ abzusetzen, wird ein standardisierter Text in das übliche Schreiben an den Hausarzt des Patienten nach der Entlassung aus dem Krankenhaus aufgenommen. Es wird darauf hingewiesen, dass das Hypnosedativum, mit dem der Patient während des Krankenhausaufenthalts behandelt wurde, bei der Entlassung gestoppt (oder mit dem Ziel des Absetzens schrittweise verringert) wurde, und es wird kurz auf die Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Fortsetzung der Hypnosedativumanwendung hingewiesen und dafür plädiert, dass jede Wiedereinführung auf fundierten Argumenten beruhen sollte . Daher enthält die Intervention eine auf die Kontinuität der Versorgung nach der Entlassung ausgerichtete Komponente, die sich an Hausärzte richtet.

Intervention gegenüber Patienten

Die Intervention gegenüber Patienten besteht in der Übermittlung einer schriftlichen Information. Sowohl die schriftliche Information als auch das begleitende Gespräch des Apothekers während dieser Entbindung schärfen das Bewusstsein für die hypnosedativa-bezogenen Risiken unerwünschter Arzneimittelwirkungen: Zusammenhang zwischen Hypnosedativa und Stürzen, Nutzlosigkeit von Hypnosedativa zu Hause nach Krankenhausentlassung.

Patientennachsorge

Die Patienten werden am Tag der Entlassung aufgenommen und bis zu 12 Monate nachbeobachtet. Ein Studienapotheker wird eingeschrieben und ist für die Erhebung von Nachsorgedaten aller Patienten unabhängig von ihrem Aufnahmezentrum verantwortlich. 1, 3, 6 und 12 Monate nach der Entlassung aus dem Krankenhaus ruft der Studienapotheker den Patienten oder die Leihmutter, den Hausarzt und den Gemeindeapotheker an (Telefonanrufe). Er beurteilt die aktuelle Behandlung und erhebt Daten über:

• Die Schlafqualität (Insomnia Severity Index Score)
• Die aktuelle hypnosedative Behandlung

Die Sturzhäufigkeit wird anhand eines Sturztagebuchs erfasst. Dieses Herbsttagebuch wird dem Patienten bei der Entlassung ausgehändigt und vom Patienten ausgefüllt. Das Tagebuch wird monatlich an den Studienapotheker geschickt (Umschläge und Briefmarken werden bei der Entlassung aus dem Krankenhaus zur Verfügung gestellt).

Ziele

Das primäre Ziel der Studie ist es zu beurteilen, ob die Intervention keine Verschlechterung der Schlafqualität (Non-Inferiority-Design) im Vergleich zur üblichen Behandlung bewirkt.

Das primäre Kriterium wird die Schlafqualität der Patienten 1, 3, 6 und 12 Monate nach der Entlassung aus dem Krankenhaus sein. Der Insomnia Severity Index Score sollte sich nicht um mehr als unterscheiden

Die sekundären Ziele sind die folgenden:

• Vergleich der Sturzhäufigkeit in der Interventions- und der Regelversorgungsgruppe.
• Messung der Häufigkeit der hypnosedativen Wiedereinführung 1, 3, 6 und 12 Monate nach der Entlassung, wenn die hypnosedative Verschreibung bei der Entlassung aus dem Krankenhaus beendet wird.
• Vergleich des Insomnia Severity Index-Scores bei behandelten und unbehandelten Patienten mit einem Hypnosedativum nach 1, 3, 6 und 12 Monaten.
• Vergleich der Häufigkeit von Stürzen bei behandelten versus unbehandelten Patienten mit einem Hypnosedativum nach 1, 3, 6 und 12 Monaten.

Stichprobengröße

Es gibt keine Formel für das Nichtunterlegenheitsdesign in Cluster-Crossover-Studien, daher haben wir uns entschieden, die Stichprobengröße für ein traditionelles paralleles Gruppendesign zu berechnen, und haben den Designeffekt angewendet, der mit der Clusterung in Zentren und über Perioden verbunden ist. Der Berechnung liegen folgende Hypothesen zugrunde: ein mittlerer ISI-Score bei hypnosedativ behandelten Patienten von 8 und eine Standardabweichung von 5, eine Nichtunterlegenheitsgrenze von 3, eine Power von 90 % und ein einseitiger Fehler 1. Art von 0,025 . Die Stichprobengröße für eine Nichtunterlegenheitsstudie ohne Berücksichtigung von Intra-Cluster- und Interperiodenkorrelationen beträgt 63 pro Arm, d. h. insgesamt 126 Patienten. Mit einer angenommenen Intracluster-Korrelation von 0,03 und einer Interperioden-Korrelation von 0,01 (Hinweis: In geclusterten Crossover-Studien ist allgemein anerkannt, dass die Intracluster-Korrelation mindestens doppelt so hoch sein sollte wie die Interperioden-Korrelation, und diese Werte sollten niedrig sein), das Design Effekt beträgt 1,29 [36]. Die daraus resultierende berechnete Stichprobengröße beträgt 162, auf 180 gerundet, um die für die Nachsorge verlorenen Patienten zu berücksichtigen. Bezogen auf die Beteiligung von 6 Zentren (ursprüngliche Anzahl der Zentren) ergibt dies 15 Patienten pro Periode und pro Zentrum. Wir haben diese Anzahl von 15 Patienten pro Periode pro Zentrum nach der Hinzufügung von 2 Zentren (8 einschließlich Zentren) beibehalten, um mindestens die gleiche Leistung zu erreichen. Dies führt zu insgesamt 240 Patienten. Hinsichtlich der durchschnittlichen Verweildauer und Bettenzahl schätzen wir, dass in jedem Zentrum eine solche Anzahl von Patienten in einem Semester aufgenommen werden kann (Worst-Case-Rechnung).

Statistiken

Ergebnisse zu quantitativen Variablen werden als Mittelwerte und Standardabweichungen oder Median und Interquartil bereitgestellt, Ergebnisse zu qualitativen Variablen werden als Zahlen und Prozentsätze bereitgestellt. Ein Fehler 1. Art wird auf 0,05 gesetzt. Um das Clustering und das Crossover-Matching zu berücksichtigen, wird der Vergleich zwischen Gruppen unter Verwendung von Mantel-Haenszel- und Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Tests durchgeführt. Konfidenzintervalle werden mit Resampling-Bootstrap-Methoden berechnet.

Analyse-Set. Die Primäranalyse wird gemäß dem Intent-to-treat-Prinzip (ITT) auf individueller Ebene durchgeführt, wobei jeder eingeschlossene Patient unabhängig von der Nachsorge des Patienten berücksichtigt wird und die Clusternatur von Daten berücksichtigt wird. Aufgrund des Nichtunterlegenheitsdesigns werden auch sekundäre Sensitivitätsanalysen in der Per-Protocol-Population durchgeführt.

Fehlende Werte in der ITT-Analyse: Wir prüfen, ob sich der Anteil fehlender Werte nicht von Arm zu Arm unterscheidet. Bei Patienten mit einem fehlenden Endpunkt gehen wir davon aus, dass es nach der Entlassung keine Veränderung der Schlafqualität gab (d. h. eine Variation des ISI-Scores von 0). Es werden konservativere Sensitivitätsanalysen durchgeführt, mit einer imputierten Erhöhung des ISI-Scores über 3 (Nichtunterlegenheitsgrenze) im Interventionsarm gegenüber einer imputierten Erhöhung des ISI-Scores von 0 im Kontrollarm.

Methoden für die Hauptendpunktanalyse. Die Analyse erfolgt auf individueller Ebene. Es wird ein Vergleich des mittleren ISI-Scores für die beiden Arme durchgeführt. Wir werden ein lineares Modell mit gemischten Effekten verwenden, um den Vergleich durchzuführen, in dem die festen Effekte sind: die Periode, der Arm, das Cluster, und die Zufallseffekte sind: die Reihenfolge der Strategien und der individuelle Restfehler. Der Schluss auf Nichtunterlegenheit basiert auf der Gegenüberstellung der unteren Grenze des Konfidenzintervalls und der vorgegebenen Nichtunterlegenheitsgrenze (3 Punkte).

Methoden für sekundäre Endpunktanalysen. Die Analyse der sekundären Endpunkte wird unter Verwendung des gleichen methodischen Rahmens unter Berücksichtigung der Clusterbildung und des Periodeneffekts durchgeführt. Für binomiale Variablen werden alternierende logistische Regressionsmodelle verwendet.