Wpływ zmniejszenia narażenia na leki nasenne u osób starszych poprzez zaprzestanie wydawania recept przez szpital (HYPAGE)

Kontekst

Recepty nasenne w szpitalu mogą być albo kontynuacją leku już przepisanego przed przyjęciem, albo wynikać z inicjacji podczas hospitalizacji. W populacji hospitalizowanej od 36,7% do 62,7% pacjentów faktycznie skarży się na znaczną bezsenność. Ponadto wyraźnie ustalono, że wiele czynników związanych z hospitalizacją, takich jak skutki choroby i nowe leki, czynniki środowiskowe, w tym hałas i zakłócenie zwykłego harmonogramu snu, powoduje bezsenność i pogorszenie jakości snu.

Z tych powodów nawet od 33% do 60% hospitalizowanych pacjentów jest leczonych środkami nasennymi.

Rozpoczęcie leczenia środkami nasennymi w szpitalu odnotowano u 14% do 29% pacjentów, którzy nie przyjmowali środków nasennych przed hospitalizacją. Niestety, przeprowadzono tylko nieliczne badania dotyczące odstawiania tych leków przy wypisie ze szpitala, ale wykazały one, że lek utrzymywał się u 20 do 36% pacjentów, u których wdrożono leczenie.

U osób w podeszłym wieku środki nasenne zapewniają jedynie niewielką poprawę jakości snu, podczas gdy upadki i zaburzenia poznawcze są znacznie zwiększone.

Ze względu na uzależnienie od benzodiazepin, po odstawieniu po długotrwałym leczeniu może wystąpić zespół odstawienny.

Dlatego stosunek korzyści do ryzyka stosowania środków nasennych nie przemawia na korzyść ich stosowania u osób w podeszłym wieku. Ponadto zaburzenia snu pojawiające się podczas ostrego pobytu w szpitalu są w większości przypadków przemijające, a ich kontynuacja powinna być systematycznie dyskutowana. Jednakże, zgodnie z naszą najlepszą wiedzą, nie ma jeszcze danych dotyczących oceny interwencji mającej na celu przerwanie recepty przy wypisie ze szpitala u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali środków nasennych.

Projekt

Badanie HYPAGE jest wieloośrodkowym, randomizowanym grupowo, dwuokresowym badaniem krzyżowym, które będzie testować interwencję (w porównaniu ze zwykłą opieką) w celu przerwania przepisywania leków nasennych w momencie wypisu ze szpitala u pacjentów w wieku 65 lat i starszych.

W badaniu weźmie udział sześć szpitali skupiających 8 ośrodków (5 oddziałów chorób wewnętrznych, 3 oddziały kardiologii) zlokalizowanych na terenie Paryża. Dwa szpitale zbiorą 2 ośrodki (ośrodki 2x2), a 4 szpitale zbiorą tylko 1 ośrodek (ośrodki 4x1). Równoważna randomizacja zostanie zastosowana do 8 ośrodków, zapewniając, że w szpitalach skupiających 2 ośrodki, te 2 ośrodki zastosują tę samą strategię w danym okresie i że 2 szpitale zastosują alternatywne strategie. Ta randomizacja ma na celu uniknięcie ryzyka potencjalnego kontaminacji między dwiema strategiami z jednego ośrodka do drugiego w tym samym szpitalu. W rezultacie 3 szpitale (w tym 4 oddziały medyczne) zastosują interwencję w pierwszym 11-miesięcznym okresie, podczas gdy 3 pozostałe (w tym 4 oddziały medyczne) zastosują zwykłą opiekę w tym okresie, w wyniku zbilansowanej randomizacji szpitali . W drugim 11-miesięcznym okresie każdy szpital będzie stosował postępowanie alternatywne. Te dwa okresy będą oddzielone 1-miesięcznym okresem wymywania.

Opis interwencji.

Badana interwencja obejmuje dwa komponenty z udziałem lokalnego farmaceuty szpitalnego, pierwszy komponent wobec lekarzy, a drugi wobec pacjentów.

Interwencja wobec lekarzy składa się z następujących elementów:

1. Pisemna i ustna informacja zostanie przekazana lekarzom szpitala. Takie informacje obejmują:

   • Miejsce leków nasennych wśród leków zagrożonych u osób starszych
   • Zdarzenia niepożądane wywołane lekami nasennymi: częstość upadków u osób starszych, zdarzenia niepożądane psychiatryczne.
   • Procedury odstawienia hipnosedatywnego (zalecenia francuskie, HAS 2007)
   • Prezentacja ustna zostanie przedstawiona podczas spotkania personelu z lekarzami w każdym ośrodku przystępującym do badania na początku okresu interwencji. Prezentacja ustna zostanie wygłoszona przez lokalnego farmaceutę we wszystkich ośrodkach biorących udział w badaniu, zgodnie ze standardowym pokazem slajdów (tj. slajdy + wykład towarzyszący) przygotowane przez komitet naukowy badania.

2. U pacjenta, u którego rozpoczęto podawanie środka nasennego, uzgodnienie leków przy wypisie będzie wymagać lokalnego farmaceuty szpitalnego. Uzgadnianie leków odnosi się do procesu przeglądu pełnego schematu leczenia pacjenta w momencie przyjęcia, przeniesienia i wypisu oraz porównania go ze schematem rozważanym w nowej placówce opieki. Farmaceuta porówna listę leków podczas pobytu w szpitalu z receptą wypisową. Jeśli środek nasenny jest utrzymywany przy wypisie, po omówieniu z lekarzem możliwości kontynuacji środka nasennego, można podjąć dwie alternatywne decyzje:

   • Jeśli lekarz zdecyduje się utrzymać lek nasenny, przyczyna zostanie zarejestrowana
   • Jeśli lekarz zdecyduje się przerwać podawanie środka nasennego, standaryzowany tekst zostanie zawarty w zwykłym liście wysyłanym do lekarza pierwszego kontaktu pacjenta po wypisie ze szpitala. Wskaże, że środek nasenny rozpoczęty u pacjenta podczas hospitalizacji został przerwany przy wypisie (lub stopniowo zmniejszany w celu odstawienia) i krótko wspomni o skutkach ubocznych związanych z kontynuacją stosowania środka nasennego, opowiadając się za tym, aby ponowne wprowadzenie leku było oparte na solidnych argumentach . W związku z tym interwencja obejmuje komponent zorientowany na ciągłość opieki po wypisaniu ze szpitala, który to komponent jest skierowany do lekarzy pierwszego kontaktu.

Interwencja wobec pacjentów

Interwencja wobec pacjentów polega na przekazaniu pisemnej informacji. Pisemna informacja i towarzysząca jej rozmowa farmaceuty podczas tego porodu zwiększają świadomość na temat zagrożeń związanych ze stosowaniem środków nasennych związanych z działaniami niepożądanymi: związku między środkami nasennymi a upadkami, bezużytecznością środków nasennych w domu po wypisie ze szpitala.

Obserwacja pacjenta

Pacjenci zostaną uwzględnieni w dniu wypisu i będą obserwowani przez okres do 12 miesięcy. Farmaceuta uczestniczący w badaniu zostanie zarejestrowany i będzie odpowiedzialny za gromadzenie danych kontrolnych wszystkich pacjentów, niezależnie od ośrodka przyjęć. Farmaceuta prowadzący badanie zadzwoni (telefonicznie) do pacjenta lub jego zastępcy, lekarza pierwszego kontaktu i farmaceuty społecznego 1, 3, 6 i 12 miesięcy po wypisaniu ze szpitala. Oceni dotychczasowe leczenie i zbierze dane dotyczące:

• Jakość snu (wynik Insomnia Severity Index)
• Obecne leczenie hipnosedatywne

Częstotliwość upadków będzie oceniana na podstawie dziennika upadków. Ten dziennik jesienny zostanie przekazany pacjentowi przy wypisie i zostanie wypełniony przez pacjenta. Dzienniczek będzie wysyłany do farmaceuty badanego co miesiąc (koperty i znaczki będą dostarczane przy wypisie ze szpitala).

Cele

Podstawowym celem badania jest ocena, czy interwencja nie powoduje pogorszenia jakości snu (projekt non-inferiority) w porównaniu ze zwykłą opieką.

Podstawowym kryterium będzie jakość snu pacjentów po 1, 3, 6 i 12 miesiącach od wypisu ze szpitala. Wynik Insomnia Severity Index nie powinien różnić się o więcej niż

Cele drugorzędne są następujące:

• Porównanie częstości upadków w grupach interwencyjnych i zwykłych.
• Pomiar częstości ponownego wprowadzania środków nasennych po 1, 3, 6 i 12 miesiącach od wypisu ze szpitala, gdy przepisywanie leków nasennych zostaje przerwane przy wypisie ze szpitala.
• Porównanie wyniku Insomnia Severity Index u leczonych i nieleczonych pacjentów z lekiem nasennym po 1, 3, 6 i 12 miesiącach.
• Porównanie częstości upadków u pacjentów leczonych i nieleczonych z lekiem nasennym po 1, 3, 6 i 12 miesiącach.

Wielkość próbki

Nie ma wzoru na projekt bez niższości w próbach krzyżowych klastrów, dlatego zdecydowaliśmy się obliczyć wielkość próby dla tradycyjnego projektu grup równoległych i zastosowaliśmy efekt projektu związany z grupowaniem w centrach i na przestrzeni okresów. Obliczenia opierają się na następujących hipotezach: średni wynik ISI u pacjentów leczonych lekami nasennymi 8 i odchylenie standardowe 5, granica braku niższości 3, moc 90% i jednostronny błąd typu I 0,025 . Wielkość próby dla badania bez niższości bez uwzględnienia korelacji wewnątrzgrupowych i międzyokresowych wynosi 63 na grupy, czyli łącznie 126 pacjentów. Przy hipotetycznej korelacji wewnątrzgrupowej na poziomie 0,03 i korelacji międzyokresowej na poziomie 0,01 (NB: w krzyżowych badaniach klastrowych powszechnie przyjmuje się, że korelacja wewnątrzgrupowa powinna być co najmniej dwukrotnie większa niż korelacja międzyokresowa, a wartości te powinny być niskie), projekt efekt wynosi 1,29 [36]. Wynikowa obliczona wielkość próby wynosi 162, zaokrąglona do 180 w celu uwzględnienia pacjentów utraconych z obserwacji. Przy udziale 6 ośrodków (pierwotna liczba ośrodków) daje to 15 pacjentów na okres i na ośrodek. Utrzymaliśmy tę liczbę 15 pacjentów na okres na ośrodek po dodaniu 2 ośrodków (8 łącznie z ośrodkami), aby osiągnąć co najmniej taką samą moc. Daje to łącznie 240 pacjentów. Biorąc pod uwagę średnią długość pobytu i liczbę łóżek, szacujemy, że taką liczbę pacjentów można przyjąć w ciągu jednego semestru w każdym ośrodku (najgorszy przypadek).

Statystyka

Wyniki dla zmiennych ilościowych zostaną podane jako średnie i odchylenia standardowe lub mediana i międzykwartyle, wyniki dla zmiennych jakościowych zostaną podane jako liczby i procenty. Błąd typu I wynosi 0,05. Aby uwzględnić grupowanie i dopasowanie krzyżowe, porównanie między grupami zostanie wykonane przy użyciu podpisanych testów rang Mantela-Haenszela i Wilcoxona. Przedziały ufności zostaną obliczone przy użyciu metod ładowania początkowego z ponownym próbkowaniem.

Zestaw analiz. Analiza pierwotna zostanie przeprowadzona zgodnie z zasadą zamiaru leczenia (ITT), na poziomie indywidualnym, z uwzględnieniem każdego uwzględnionego pacjenta, niezależnie od okresu obserwacji pacjenta, i będzie uwzględniać klasterowy charakter danych. Ze względu na projekt non-inferiority zostaną również przeprowadzone drugorzędowe analizy wrażliwości w populacji zgodnej z protokołem.

Braki danych w analizie ITT: sprawdzimy, czy proporcja braków danych nie różni się w poszczególnych ramionach. W przypadku pacjentów z brakującym punktem końcowym zakładamy, że po wypisaniu ze szpitala nie nastąpiła zmiana jakości snu (tj. zmiana wyniku ISI wynosząca 0). Przeprowadzone zostaną bardziej konserwatywne analizy wrażliwości, z przypisanym wzrostem wyniku ISI powyżej 3 (granica nieniższości) w grupie interwencyjnej w stosunku do przypisanego wzrostu wyniku ISI o 0 w ramieniu kontrolnym.

Metody analizy głównego punktu końcowego. Analiza zostanie przeprowadzona na poziomie indywidualnym. Dokonane zostanie porównanie średniego wyniku ISI dla obu ramion. Do porównania wykorzystamy liniowy model efektów mieszanych, w którym efektami stałymi są: okres, ramię, klaster, a efektami losowymi są: kolejność strategii oraz indywidualny błąd resztkowy. Wniosek o braku niższości będzie oparty na konfrontacji dolnej granicy przedziału ufności i wcześniej określonej granicy braku niższości (3 punkty).

Metody analizy drugorzędowych punktów końcowych. Analiza drugorzędowych punktów końcowych zostanie przeprowadzona przy użyciu tych samych ram metodologicznych, z uwzględnieniem grupowania i efektu okresu. W przypadku zmiennych dwumianowych zastosowane zostaną naprzemienne modele regresji logistycznej.