停用院方处方对老年人催眠药物暴露减少的影响 (HYPAGE)

语境

医院的催眠处方可以是入院前已经开出的药物的延续，也可以是住院期间开始使用的药物。 在住院人群中，36.7%～62.7%的患者确实主诉严重失眠。 此外，已经清楚地确定，与住院相关的许多因素（例如疾病和新药物的影响）、环境因素（包括噪音和正常睡眠时间表的中断）会导致失眠和睡眠质量下降。

由于这些原因，高达 33% 至 60% 的住院患者接受了催眠镇静剂治疗。

据报道，在入院前未服用催眠镇静剂的患者中，有 14% 至 29% 的患者在住院期间开始使用催眠镇静剂。 不幸的是，只有极少数关于在出院时停用此类药物的研究，但他们仍然表明，在 20% 至 36% 的初始患者中仍维持该药物。

在老年人中，催眠镇静剂对睡眠质量的改善很小，而跌倒和认知障碍的发生率却显着增加。

由于对苯二氮卓类药物的依赖，长期治疗后停药时可能会出现戒断综合征。

因此，催眠镇静剂的收益/风险平衡不利于老年人使用。 此外，急性住院期间出现的睡眠障碍大部分时间是短暂的，应该系统地讨论是否持续。 然而，据我们所知，目前还没有数据报告对以前从未接受过催眠镇静治疗的患者在出院时停止处方的干预措施进行评估。

设计

HYPAGE 研究是一项多中心、整群随机、两期交叉研究，将测试一项干预措施（与常规护理相比）在 65 岁及以上患者出院时停止催眠处方。

位于巴黎地区的 6 家医院聚集了 8 个中心（5 个内科、3 个心脏病科）将参与这项研究。 两家医院将聚集 2 个中心（2x2 中心），4 家医院将仅聚集 1 个中心（4x1 中心）。 平衡随机化将应用于 8 个中心，确保在聚集 2 个中心的医院中，这 2 个中心将在给定时期内应用相同的策略，并且这 2 个医院将应用替代策略。 设置这种随机化是为了避免在同一家医院内从一个中心到另一个中心的 2 种策略之间存在潜在污染的风险。 因此，3 家医院（包括 4 个医疗部门）将在前 11 个月期间实施干预，而其他 3 家医院（包括 4 个医疗部门）将在此期间实施常规护理，这是均衡医院随机化的结果. 在第二个 11 个月期间，每家医院将采用替代管理。 这两个时期将由 1 个月的清除期分开。

干预的描述。

正在研究的干预包括两个部分，涉及当地医院药剂师，第一个部分针对医生，第二个部分针对患者。

对医生的干预包括以下项目：

1. 书面和口头信息将发送给医院医生。 这些信息包括：

   • 安眠药在老年人高危药物中的地位
   • 催眠镇静剂引起的不良药物事件：老年人跌倒患病率、精神不良事件。
   • 催眠戒断程序（法国推荐，HAS 2007）
   • 在干预期开始时，将在工作人员会议上向每个进入研究的中心的医生进行口头报告。 口头报告将由所有参与试验的中心的当地药剂师根据标准化幻灯片放映（即 幻灯片 + 随附的谈话）由研究的科学委员会准备。

2. 对于已启动催眠镇静剂的患者，出院时的药物调和将涉及当地医院的药剂师。 药物调整是指审查患者在入院、转院和出院时的完整药物治疗方案，并将其与考虑用于新护理环境的治疗方案进行比较的过程。 药剂师会将住院期间的用药清单与出院时的处方进行比较。 如果在出院时维持催眠镇静，在与医生讨论继续催眠镇静的机会后，可以选择两个备选决定：

   • 如果医生决定维持催眠药物，将记录原因
   • 如果医生决定停止催眠镇静剂，出院后通常会在发送给全科医生的信件中包含标准化文本。 它将表明患者在住院期间开始使用的催眠镇静剂在出院时停止使用（或以停止为目的逐渐减少），并将简要提及与继续使用催眠镇静剂相关的不良反应，主张任何重新引入都应基于合理的论据. 因此，干预包括一个面向出院后连续护理的组成部分，该组成部分针对全科医生。

对患者的干预

对患者的干预包括提供书面信息。 交付期间药剂师的书面信息和随附的谈话都提高了对不良药物事件的催眠相关风险的认识：催眠镇静剂与跌倒之间的关系，出院后在家中无用的催眠镇静剂。

患者随访

患者将在出院当天被包括在内，并将接受长达 12 个月的随访。 研究药剂师将被招募并负责收集所有患者的随访数据，无论他们的入院中心是什么。 研究药剂师将在出院后 1、3、6 和 12 个月致电（电话）患者或代理人、全科医生和社区药剂师。 他将评估当前的治疗并收集以下方面的数据：

• 睡眠质量（失眠严重程度指数评分）
• 目前的催眠治疗

跌倒的频率将通过跌倒日记进行评估。 这份秋季日记将在出院时提供给患者，并由患者填写。 日记将按月发送给研究药剂师（出院时将提供信封和邮票）。

目标

该研究的主要目的是评估与常规护理相比，干预是否不会导致睡眠质量下降（非劣效性设计）。

主要标准是患者出院后 1、3、6 和 12 个月的睡眠质量。 失眠严重程度指数得分相差不应超过

次要目标如下：

• 比较干预组和常规护理组的跌倒频率。
• 在出院时停止催眠处方后，测量出院后 1、3、6 和 12 个月再次使用催眠镇静剂的频率。
• 比较使用催眠药物治疗和未治疗患者在 1、3、6 和 12 个月时的失眠严重程度指数评分。
• 比较在 1、3、6 和 12 个月时使用催眠药物治疗与未治疗患者的跌倒频率。

样本量

集群交叉试验中没有非劣效设计的公式，因此我们选择计算传统平行组设计的样本量，并应用与中心和跨时期集群相关的设计效果。 计算基于以下假设：接受催眠药物治疗的患者的平均 ISI 评分为 8，标准差为 5，非劣效性限值为 3，功效为 90%，单侧 I 类错误为 0.025 . 不考虑组内和周期间相关性的非劣效性试验的样本量为每组 63 人，即总共 126 名患者。 假设集群内相关性为 0.03，期间间相关性为 0.01（注意：在交叉集群试验中，人们普遍认为集群内相关性应至少为期间间相关性的两倍，并且这些值应该较低），设计效应为 1.29 [36]。 计算得出的样本量为 162，四舍五入为 180，以考虑失访患者。 基于 6 个中心（中心的原始数量）的参与，这导致每个周期和每个中心有 15 名患者。 在添加 2 个中心（包括中心在内的 8 个）之后，我们保持每个中心每个周期 15 名患者的数量，以便至少达到相同的功效。 这导致总共有 240 名患者。 关于平均住院时间和床位数量，我们估计每个中心一个学期可以招收这样数量的患者（最坏情况计算）。

统计数据

定量变量的结果将以平均值和标准差或中位数和四分位数的形式提供，定性变量的结果将以数字和百分比的形式提供。 I 类错误设置为 0.05。 考虑到聚类和交叉匹配，将使用 Mantel-Haenszel 和 Wilcoxon 符号秩检验进行组间比较。 将使用重采样自举方法计算置信区间。

分析集。 主要分析将根据意向治疗原则 (ITT) 在个体层面进行，考虑包括的每位患者，而不管患者的随访情况如何，并将考虑数据的聚类性质。 由于非劣效性设计，还将对符合方案人群进行二次敏感性分析。

ITT 分析中的缺失值：我们将检查缺失值的比例是否在一只手臂与另一只手臂之间没有差异。 对于缺少终点的患者，我们将假设出院后睡眠质量没有改变（即 ISI 评分为 0 的变化）。 将进行更保守的敏感性分析，干预组的 ISI 评分估算增加超过 3（非劣效性极限），而对照组的 ISI 评分估算增加为 0。

主要终点分析方法。 分析将在个人层面进行。 将对两个臂的平均 ISI 分数进行比较。 我们将使用线性混合效应模型进行比较，其中固定效应为：周期、臂、集群，随机效应为：策略顺序和个体残差。 非劣效性的结论将基于置信区间下限与预先指定的非劣效性限值（3分）的对抗。

次要终点分析方法。 次要终点的分析将使用相同的方法框架进行，同时考虑到聚类和周期效应。 对于二项式变量，将使用交替逻辑回归模型。