PD-1 抗体 MK3475 を Ziv-aflibercept とともに進行がん患者に投与する試験

包含基準:

• 用量漸増では、患者は組織学的または細胞学的に固形腫瘍からの転移性疾患が確認されている必要があります（NOS 10029000）。 用量拡大パート 1 では、患者は組織学的または細胞学的に確認された転移性黒色腫 (10053571)、腎細胞がん (NOS 10038485)、卵巣がん (NOS 10033272)、または結腸直腸がん (10009951、10038045) を持っている必要があります。 用量拡大パート 2 では、患者は PD-1 耐性メラノーマ (10053571)、PD-1 耐性腎がん (NOS 10038485)、または肉腫 (10061271) を持っている必要があります。
• -腎細胞患者は、少なくとも1つの以前の血管内皮増殖因子（VEGF）チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）を持っていなければなりません
• 卵巣がん患者はプラチナ治療に耐性がある必要があります。治療（つまり 最後のプラチナ療法から 6 か月以内);プラチナ含有レジメンを2回以上受けた患者は適格ではありません
• 結腸直腸癌の患者は、少なくとも 1 つのオキサリプラチンを含むレジメンに失敗しているはずです。
• 転移性疾患に対する前治療は2つ以下
• 年齢 >= 18 歳。 18 歳未満の患者における ziv-アフリベルセプトと併用した MK-3475 の使用に関する投与量または有害事象のデータは現在入手できないため、子供はこの研究から除外されますが、将来の小児科試験の対象となります。
• 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンスステータス =< 1 (カルノフスキー >= 70%)
• 6か月以上の推定余命
• 白血球 >= 2,000/mcL (治療開始から 10 日以内)
• -好中球の絶対数> = 1,500 / mcL（治療開始から10日以内）
• 血小板 >= 100,000/mcL (治療開始から 10 日以内)
• -ヘモグロビン >= 9 g/dL または >= 5.6 mmol/L (治療開始から 10 日以内)
• -血清総ビリルビン =< 1.5 X 正常上限 (ULN) または直接ビリルビン =< 総ビリルビンレベルの患者の ULN > 1.5 ULN (治療開始から 10 日以内)
• アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) (血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ [SGOT])/アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) (血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ [SGPT]) =< 2.5 X 機関 ULN または =< 5 X 肝転移患者の ULN (10 日以内)治療開始の）
• -血清クレアチニン=<1.5 X ULNまたは測定または計算されたクレアチニンクリアランス（CrCl）>= 60 mL /分クレアチニンレベル> 1.5 X機関ULNの被験者（糸球体濾過率[GFR]は、クレアチニンまたはCrClの代わりに使用することもできます） ;クレアチニンクリアランスは、施設の基準に従って計算する必要があります（治療開始から10日以内）
• -国際正規化比（INR）またはプロトロンビン時間（PT）=<1.5 X ULN 被験者が抗凝固療法を受けていない限り、PTまたは部分トロンボプラスチン時間（PTT）が抗凝固剤の意図された使用の治療範囲内である限り、実験室モニタリングは必要ありません。 -治療用クマジンは受け入れられません（治療開始から10日以内）
• -活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）=<1.5 X ULN 被験者が抗凝固療法を受けていない限り、PTまたはPTTが抗凝固剤の意図された使用の治療範囲内にある限り、実験室モニタリングは必要ありません（治療開始から10日以内）
• 尿タンパク-クレアチニン比（UPCR）=< 1 スポット尿検査またはタンパク =< 500 mg/24 時間尿
• アーカイブ組織が利用可能であるか、または新たに取得された腫瘍病変のコア生検または切除生検が必要です
• -患者は、固形腫瘍の反応評価基準（RECIST）1.1に基づいて測定可能な疾患を持っている必要があります
• MK-3475 と ziv-aflibercept が発育中のヒト胎児に及ぼす影響は不明です。このため、出産の可能性のある女性と男性は、研究への参加前および研究参加期間中、適切な避妊法（ホルモンまたは避妊法、禁欲）を使用することに同意する必要があります。 -患者は、すべての治験薬の最後の投与から6か月間避妊措置を継続する必要があります
• 出産の可能性のある女性患者は、試験薬の最初の投与を受ける前の24時間以内に、尿または血清妊娠検査で陰性でなければなりません。尿検査が陽性または陰性と確認できない場合は、血清妊娠検査が必要になります
• 出産の可能性のある女性患者は、避妊の2つの方法を使用するか、外科的に無菌である、または治験薬の最終投与後120日までの治験過程で異性愛活動を控える必要があります。出産の可能性のある患者は、外科的に不妊手術を受けていないか、1 年以上月経がない患者です。
• この研究に参加している間に女性が妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に知らせてください。 -このプロトコルで治療または登録された男性は、研究前、研究参加期間中、およびMK 3475およびziv-アフリベルセプト投与の完了後4か月間、適切な避妊を使用することに同意する必要があります
• -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲
• 用量拡大パート 2 PD-1/PD-L1 耐性または難治性の黒色腫および腎細胞がんのみ: 被験者は、抗 PD-1 または抗 PD-L1 を含むレジメンによる免疫療法を以前に受けている必要があり、その後に疾患が進行または再発している必要があります。以前の PD-1/PD-L1 を対象とした治療;一次耐性は、RECIST 1.1による進行によって証明されるように、治療開始からの最初の再評価時に決定されます。獲得耐性は、安定した疾患、部分的応答、または完全な応答の最良の全体的なRECIST応答を有する被験者であり、その後いつでもRECIST 1.1による進行性疾患を発症した2回目のスキャンによってX線写真で確認されました。
• 線量拡大パート 2 肉腫のみ: 被験者は標準治療を受けている必要があります

除外基準:

• -化学療法、標的低分子療法、または放射線療法を4週間以内に受けた患者（ニトロソウレアまたはマイトマイシンCの場合は6週間） 研究に参加する前、または4週間以上前に投与された薬剤による有害事象から回復していない患者

  • 注: =< グレード 2 の神経障害を有する患者は、この基準の例外であり、研究の対象となる可能性があります
  • 注: 患者が大手術を受けた場合、治療開始前に介入による毒性および/または合併症から十分に回復している必要があります。
• -現在、治験薬の研究に参加している、または参加したことがある患者、または最初の治療から4週間以内に治験機器を使用している患者
• -免疫不全の診断を受けているか、全身ステロイド療法またはその他の形態の免疫抑制療法を受けている 試験治療の最初の投与前の7日以内
• -研究1日目の前4週間以内に以前のモノクローナル抗体を持っていた、または4週間以上前に投与された薬剤による有害事象（AE）から回復していない（つまり、グレード1未満またはベースラインで）
• -進行中または積極的な治療が必要な既知の追加の悪性腫瘍があります;例外には、皮膚の基底細胞癌、皮膚の扁平上皮癌、または治癒の可能性がある治療を受けた子宮頸部癌が含まれます。
• 腸壁に浸潤する腫瘍、または画像または直接可視化によって腸の管腔内成分に関与する腫瘍を伴う腸の関与など、出血のリスクが高いと疑われる病変または中心肺病変
• 潰瘍性皮膚病変
• 完全な抗凝固療法 クマジン;患者は治療用の Lovenox、Fragmin、または実験室でのモニタリングを必要としない他のヘパリン製品を受けている可能性があります
• -定義された血圧（BP）> 150 / 100 mmHgとしての制御不良の高血圧、または拡張期（D）BP <90 mmHgの場合、収縮期（S）BP> 180 mmHg、前の3か月以内の別々の日に少なくとも2回の繰り返し測定研究登録
• 妊娠中または授乳中の女性
• 既知の脳転移を有する患者は、予後が不良であり、神経学的および他の有害事象の評価を混乱させる進行性の神経学的機能障害をしばしば発症するため、この臨床試験から除外する必要があります。
• 癌性髄膜炎の患者も除外する必要があります
• -以前に治療された脳転移のある患者は、安定している場合に参加できます（試験治療の最初の投与前の少なくとも3か月間の画像による進行の証拠がなく、神経学的症状はベースラインに戻りました）、脳の新規または拡大の証拠がない-転移、および試験治療の少なくとも7日前にステロイドを使用していない
• MK-3475 および ziv-aflibercept と同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴
• -過去3か月以内に全身治療を必要とする活動性の自己免疫疾患があるか、臨床的に重度の自己免疫疾患の病歴が記録されているか、全身ステロイドまたは免疫抑制剤を必要とする症候群;白斑または解決された小児喘息/アトピーの患者は、この規則の例外となります。気管支拡張剤の断続的な使用または局所ステロイド注射を必要とする患者は、研究から除外されません。 -ホルモン補充またはシェーグレン症候群で安定している甲状腺機能低下症の患者は、研究から除外されません
• -試験の結果を混乱させる可能性のある状態、治療法、または検査室異常の履歴または現在の証拠がある、試験の全期間にわたる患者の参加を妨げる、または参加する患者の最善の利益にならない、担当研究者の意見として
• -治験の要件への協力を妨げる既知の精神障害または薬物乱用障害がある
• -用量漸増および用量拡大パート1のみ：抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2、抗CD137、またはziv-アフリベルセプトによる以前の治療を受けたことがあります（ベバシズマブによる以前の治療は除外ではありません基準）
• -進行中または活動性の感染症、間質性肺疾患または活動性、非感染性肺炎、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、心不整脈、または研究の遵守を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患要件
• -妊娠中または授乳中の場合、または試験の予測期間内に子供を妊娠または父親にすることを期待している場合、事前スクリーニングまたはスクリーニング訪問から開始して、試験治療の最後の投与の120日後まで; MK-3475は催奇形性または流産作用の可能性がある薬剤であるため、妊娠中の女性はこの研究から除外されています。 MK-3475による母親の治療に続いて授乳中の乳児に有害事象が発生する可能性は不明ですが、潜在的なリスクがあるため、母親がMK-3475で治療されている場合は母乳育児を中止する必要があります。これらの潜在的なリスクは、この研究で使用される他の薬剤にも当てはまる可能性があります。 MK-3475 は子宮内の胎児に悪影響を与える可能性があります。さらに、MK-3475 が精子の組成に一時的な悪影響を与えるかどうかは不明です。 -妊娠中または授乳中の場合、または妊娠を期待している場合、または患者がこの研究から除外される 試験の予測期間内に子供を父親にする
• 男性および妊娠していない、母乳を与えていない女性は、2 種類の避妊方法を使用する意思がある場合、または妊娠する可能性が非常に低いと見なされる場合に登録できます。妊娠する可能性が非常に低いとは、1) 外科的に不妊手術を受けている、または 2) 閉経後 (45 歳以上で 2 年以上月経がない女性は閉経後と見なされます)、または 3) 異性愛者として活動していない、と定義されます。研究の期間; 2 つの避妊法には、バリア法、またはバリア法と妊娠を防ぐためのホルモン法があります。患者は、研究訪問1から、研究療法の最後の投与後120日までの研究期間を通して避妊の使用を開始する必要があります。以下は、避妊の適切なバリア方法と見なされます。横隔膜、コンドーム（パートナーによる）、銅子宮内器具、スポンジ、または殺精子剤。適切なホルモン避妊薬には、エストロゲンおよび/またはプロゲステロン剤（経口、皮下、子宮内、または筋肉内の薬剤を含む）を含む、登録および販売されている避妊薬が含まれます。患者は、すべての治験薬の最後の投与から6か月間避妊措置を継続する必要があります。研究中に妊娠が発生した場合、研究薬を服用すると胎児（胎児）に未知のリスクが伴う可能性があることを患者に通知する必要があります。研究に参加するためには、研究期間中および定義されたフォローアップ期間中、避妊要件（上記）を遵守する必要があります。患者が避妊の要件を確実に遵守しないという疑問がある場合、その患者は研究に参加すべきではありません。妊娠：MK-3475による治療中に患者が不注意で妊娠した場合、患者は直ちに研究から除外されます。サイトは少なくとも毎月患者に連絡し、妊娠が完了するか終了するまで患者の状態を記録します。妊娠の結果が深刻な有害な経験である場合は、遅滞なく24時間以内に報告されます（例：死亡、中絶、先天性異常、または母親または新生児に対するその他の身体障害または生命を脅かす合併症）。治験責任医師は、妊娠の結果を追跡し、胎児または新生児の状態を報告する許可を得るためにあらゆる努力をします。男性患者が女性パートナーを妊娠させた場合、現場の研究担当者に直ちに通知し、妊娠を報告して追跡する必要があります。 MK-3475 が母乳中に排泄されるかどうかは不明です。多くの薬物が母乳中に排泄されるため、また授乳中の乳児に深刻な副作用が生じる可能性があるため、授乳中の患者は登録の対象外です

• ヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性の患者は、次の資格要件を満たしている場合に参加できます。

  • 彼らは抗レトロウイルス療法で安定している必要があり、HIVの観点から健康でなければなりません
  • それらは、250 細胞/mcL を超える分化クラスター (CD)4 カウントを持っている必要があります
  • 日和見感染症の予防療法を受けていないこと
• -既知の活動性B型肝炎（例：B型肝炎表面抗原[HBsAg]反応性）またはC型肝炎（例：C型肝炎ウイルス[HCV]リボ核酸[RNA] [定性的]が検出される）
• -試験治療の初回投与前30日以内に生ワクチンを接種した
• -心筋梗塞、重度/不安定狭心症、冠動脈バイパス移植片（CABG）、ニューヨーク心臓協会（NYHA）クラスIIIまたはIVのうっ血性心不全（CHF）、脳卒中または一過性虚血発作（TIA）の治療前6か月以内の病歴)
• -グレード3〜4の胃腸（GI）出血/出血、治療抵抗性の消化性潰瘍疾患、びらん性食道炎または胃炎、感染性または炎症性腸疾患、憩室炎、肺塞栓症、またはその他の制御されていない血栓塞栓症の治療前の3か月以内の病歴
• -大手術後、術後（op）4週間未満の患者