Test dell'anticorpo PD-1, MK3475, somministrato con Ziv-aflibercept in pazienti con cancro avanzato

Criterio di inclusione:

• Nell'aumento della dose, i pazienti devono avere una malattia metastatica confermata istologicamente o citologicamente da qualsiasi tumore solido (NOS 10029000). Nella parte 1 dell'espansione della dose, i pazienti devono avere melanoma metastatico confermato istologicamente o citologicamente (10053571), carcinoma a cellule renali (NOS 10038485), carcinoma ovarico (NOS 10033272) o carcinoma del colon-retto (10009951,10038045). Nella parte 2 dell'espansione della dose, i pazienti devono avere melanoma resistente a PD-1 (10053571), carcinoma renale resistente a PD-1 (NOS 10038485) o sarcoma (10061271)
• I pazienti con cellule renali devono aver avuto almeno un precedente inibitore della tirosina chinasi (TKI) del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF)
• Le pazienti con carcinoma ovarico devono essere resistenti alla terapia con platino; terapia (es. entro 6 mesi dall'ultima terapia con platino); i pazienti che hanno ricevuto più di due precedenti regimi contenenti platino non saranno idonei
• I pazienti con cancro del colon-retto dovrebbero aver fallito almeno un regime contenente oxaliplatino
• Non più di due precedenti terapie per la malattia metastatica
• Età >= 18 anni. Poiché attualmente non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di MK-3475 in combinazione con ziv-aflibercept in pazienti < 18 anni di età, i bambini sono esclusi da questo studio, ma saranno idonei per futuri studi pediatrici
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Aspettativa di vita stimata superiore a 6 mesi
• Leucociti >= 2.000/mcL (entro 10 giorni dall'inizio del trattamento)
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL (entro 10 giorni dall'inizio del trattamento)
• Piastrine >= 100.000/mcL (entro 10 giorni dall'inizio del trattamento)
• Emoglobina >= 9 g/dL OPPURE >= 5,6 mmol/L (entro 10 giorni dall'inizio del trattamento)
• Bilirubina totale sierica = < 1,5 X limite superiore della norma (ULN) OPPURE bilirubina diretta = < ULN per pazienti con livelli di bilirubina totale > 1,5 ULN (entro 10 giorni dall'inizio del trattamento)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 X ULN istituzionale O = < 5 X ULN per pazienti con metastasi epatiche (entro 10 giorni dell'inizio del trattamento)
• Creatinina sierica =< 1,5 X ULN o clearance della creatinina misurata o calcolata (CrCl) >= 60 mL/min per soggetti con livelli di creatinina > 1,5 X ULN istituzionale (la velocità di filtrazione glomerulare [GFR] può essere utilizzata anche al posto della creatinina o CrCl) ; la clearance della creatinina deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale (entro 10 giorni dall'inizio del trattamento)
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) = < 1,5 X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante che non richieda monitoraggio di laboratorio purché il PT o il tempo di tromboplastina parziale (PTT) rientri nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti; terapeutico Coumadin non è accettabile (entro 10 giorni dall'inizio del trattamento)
• Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) = < 1,5 X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante che non richieda monitoraggio di laboratorio fintanto che PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti (entro 10 giorni dall'inizio del trattamento)
• Rapporto proteine-creatinina urinaria (UPCR) =< 1 analisi delle urine in loco o proteine ​​=< 500 mg/urina delle 24 ore
• Il tessuto d'archivio deve essere disponibile o una biopsia core o escissionale appena ottenuta di una lesione tumorale
• I pazienti devono avere una malattia misurabile basata sui criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1
• Gli effetti di MK-3475 e ziv-aflibercept sul feto umano in via di sviluppo non sono noti; per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio; i pazienti devono continuare le misure contraccettive per 6 mesi dall'ultima dose di tutti i farmaci in studio
• Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 24 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio; se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero
• Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono essere disposte a utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite o essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio; i pazienti in età fertile sono quelli che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o non sono stati liberi dalle mestruazioni per > 1 anno
• Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre sta partecipando a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante; gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento delle somministrazioni di MK 3475 e ziv-aflibercept
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• Espansione della dose parte 2 Solo melanoma resistente o refrattario a PD-1/PD-L1 e carcinoma a cellule renali: i soggetti devono aver ricevuto in precedenza un'immunoterapia con un regime contenente anti-PD-1 o anti-PD-L1 e devono avere una malattia progressiva o ricorrente dopo precedente terapia diretta PD-1/PD-L1; la resistenza primaria è determinata al momento della ristadiazione iniziale dall'inizio del trattamento, come evidenziato dalla progressione secondo RECIST 1.1; la resistenza acquisita sarebbe un soggetto che ha avuto una migliore risposta globale RECIST di malattia stabile, risposta parziale o risposta completa confermata radiograficamente da una seconda scansione che successivamente ha sviluppato malattia progressiva da RECIST 1.1 in qualsiasi momento successivo
• Espansione della dose solo parte 2 del sarcoma: i soggetti devono aver ricevuto un trattamento standard di cura

Criteri di esclusione:

• Pazienti sottoposti a chemioterapia, terapia mirata a piccole molecole o radioterapia entro 4 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) prima di entrare nello studio o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi a causa di agenti somministrati più di 4 settimane prima

  • Nota: i pazienti con neuropatia =<grado 2 sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio
  • Nota: se i pazienti hanno subito un intervento chirurgico maggiore, devono essersi ripresi adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare la terapia
• Pazienti che stanno attualmente partecipando o hanno partecipato a uno studio su un agente sperimentale o utilizzano un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento
• Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova
• Ha avuto un precedente anticorpo monoclonale entro 4 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè, = < grado 1 o al basale) da eventi avversi (AE) a causa di agenti somministrati più di 4 settimane prima
• Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo; le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle, il carcinoma a cellule squamose della pelle o il cancro cervicale in situ che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa
• Lesioni sospettate di essere ad alto rischio di sanguinamento come coinvolgimento intestinale con tumore che invade la parete intestinale o coinvolge la componente intraluminale dell'intestino mediante imaging o visualizzazione diretta o lesioni polmonari centrali
• Lesioni cutanee ulcerate
• Terapia anticoagulante completa Coumadin; i pazienti possono ricevere Lovenox terapeutico, Fragmin o altri prodotti a base di eparina che non richiedono monitoraggio di laboratorio
• Ipertensione scarsamente controllata come pressione arteriosa (PA) definita > 150/100 mmHg, o PA sistolica (S) > 180 mmHg quando PA diastolica (D) < 90 mmHg, in almeno 2 determinazioni ripetute in giorni separati nei 3 mesi precedenti iscrizione allo studio
• Donne incinte o che allattano
• I pazienti con metastasi cerebrali note dovrebbero essere esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi infausta e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi
• Dovrebbero essere esclusi anche i pazienti con meningite carcinomatosa
• I pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno 3 mesi prima della prima dose del trattamento di prova e qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale), non abbiano evidenza di nuova o ingrossamento del cervello metastasi e non usano steroidi per almeno 7 giorni prima del trattamento di prova
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a MK-3475 e ziv-aflibercept
• Ha una malattia autoimmune attiva che richiede un trattamento sistemico negli ultimi 3 mesi o una storia documentata di malattia autoimmune clinicamente grave o una sindrome che richiede steroidi sistemici o agenti immunosoppressori; i pazienti con vitiligine o asma/atopia infantile risolta sarebbero un'eccezione a questa regola; i pazienti che richiedono l'uso intermittente di broncodilatatori o iniezioni locali di steroidi non sarebbero esclusi dallo studio; i pazienti con ipotiroidismo stabile in sostituzione ormonale o sindrome di Sjogren non saranno esclusi dallo studio
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del paziente per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del paziente a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo
• Incremento della dose ed espansione della dose solo parte 1: Ha ricevuto una precedente terapia con un anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o ziv-aflibercept (il trattamento precedente con bevacizumab non è un'esclusione criteri)
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, malattia polmonare interstiziale o polmonite attiva non infettiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità allo studio requisiti
• In caso di gravidanza o allattamento, o in attesa di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale; le donne incinte sono escluse da questo studio perché MK-3475 è un agente con il potenziale per effetti teratogeni o abortivi; poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con MK-3475, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con MK-3475; questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio; MK-3475 può avere effetti negativi su un feto in utero; inoltre, non è noto se MK-3475 abbia effetti avversi transitori sulla composizione dello sperma; i pazienti sono esclusi da questo studio se in stato di gravidanza o allattamento, o in attesa di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale
• Gli uomini e le donne non gravide e che non allattano possono essere arruolati se sono disposti a utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite o sono considerati altamente improbabili per concepire; alta probabilità di concepimento è definita come 1) sterilizzata chirurgicamente, o 2) in postmenopausa (una donna che ha >= 45 anni di età e non ha avuto mestruazioni da più di 2 anni sarà considerata in postmenopausa), o 3) non eterosessuale attiva per la durata dello studio; i due metodi contraccettivi possono essere il metodo di barriera o un metodo di barriera più un metodo ormonale per prevenire la gravidanza; i pazienti devono iniziare a utilizzare il controllo delle nascite dalla visita dello studio 1 per tutto il periodo dello studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio; sono considerati metodi contraccettivi di barriera adeguati: diaframma, preservativo (da parte del partner), dispositivo intrauterino di rame, spugna o spermicida; contraccettivi ormonali appropriati includeranno qualsiasi agente contraccettivo registrato e commercializzato che contenga un estrogeno e/o un agente progestinico (inclusi agenti orali, sottocutanei, intrauterini o intramuscolari); i pazienti devono continuare le misure contraccettive per 6 mesi dall'ultima dose di tutti i farmaci in studio; i pazienti devono essere informati che l'assunzione del farmaco in studio può comportare rischi sconosciuti per il feto (bambino non ancora nato) se dovesse verificarsi una gravidanza durante lo studio; per partecipare allo studio devono aderire all'obbligo di contraccezione (descritto sopra) per la durata dello studio e durante il periodo di follow-up definito; se c'è qualche dubbio che un paziente non soddisfi in modo affidabile i requisiti per la contraccezione, quel paziente non dovrebbe essere inserito nello studio; gravidanza: se una paziente rimane inavvertitamente incinta durante il trattamento con MK-3475, la paziente verrà immediatamente rimossa dallo studio; il sito contatterà la paziente almeno mensilmente e documenterà lo stato della paziente fino al completamento o all'interruzione della gravidanza; l'esito della gravidanza sarà segnalato senza indugio ed entro 24 ore se l'esito è un'esperienza avversa grave (ad es. morte, aborto, anomalia congenita o altra complicanza invalidante o pericolosa per la vita della madre o del neonato); lo sperimentatore dello studio farà ogni sforzo per ottenere il permesso di seguire l'esito della gravidanza e riferire la condizione del feto o del neonato; se un paziente di sesso maschile mette incinta la sua compagna, il personale dello studio presso il sito deve essere informato immediatamente e la gravidanza deve essere segnalata e seguita; non è noto se MK-3475 sia escreto nel latte materno; poiché molti farmaci sono escreti nel latte materno e a causa del potenziale di gravi reazioni avverse nel lattante, le pazienti che allattano non sono idonee all'arruolamento

• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) possono partecipare SE soddisfano i seguenti requisiti di idoneità:

  • Devono essere stabili con il loro regime antiretrovirale e devono essere sani dal punto di vista dell'HIV
  • Devono avere una conta di cluster di differenziazione (CD)4 superiore a 250 cellule/mcL
  • Non devono ricevere una terapia profilattica per un'infezione opportunistica
• Ha un'epatite B attiva nota (ad esempio, l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o l'epatite C (ad esempio, viene rilevato l'acido ribonucleico [RNA] del virus dell'epatite C [HCV] [qualitativo])
• - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento di prova
• Anamnesi nei 6 mesi precedenti al trattamento di infarto miocardico, angina pectoris grave/instabile, bypass coronarico (CABG), insufficienza cardiaca congestizia (CHF) di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA), ictus o attacco ischemico transitorio (TIA) )
• Anamnesi nei 3 mesi precedenti al trattamento di sanguinamento/emorragia gastrointestinale (GI) di grado 3-4, ulcera peptica resistente al trattamento, esofagite erosiva o gastrite, malattia infettiva o infiammatoria intestinale, diverticolite, embolia polmonare o altro evento tromboembolico incontrollato
• Pazienti che sono meno di 4 settimane postoperatorie (op) dopo un intervento chirurgico maggiore