Prueba del anticuerpo PD-1, MK3475, administrado con Ziv-aflibercept en pacientes con cáncer avanzado

Criterios de inclusión:

• En el aumento de dosis, los pacientes deben tener enfermedad metastásica confirmada histológica o citológicamente de cualquier tumor sólido (NOS 10029000). En la parte 1 de expansión de dosis, los pacientes deben tener melanoma metastásico confirmado histológica o citológicamente (10053571), carcinoma de células renales (NOS 10038485), cáncer de ovario (NOS 10033272) o cáncer colorrectal (10009951,10038045). En la parte 2 de expansión de dosis, los pacientes deben tener melanoma resistente a PD-1 (10053571), cáncer renal resistente a PD-1 (NOS 10038485) o sarcoma (10061271)
• Los pacientes con células renales deben haber tenido al menos un inhibidor de la tirosina quinasa (TKI) del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)
• Las pacientes con cáncer de ovario deben ser resistentes a la terapia con platino; terapia (es decir, dentro de los 6 meses posteriores a la última terapia con platino); los pacientes que recibieron más de dos regímenes previos que contenían platino no serán elegibles
• Los pacientes con cáncer colorrectal deben haber fracasado al menos con un régimen que contiene oxaliplatino
• No más de dos terapias previas para la enfermedad metastásica
• Edad >= 18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de MK-3475 en combinación con ziv-aflibercept en pacientes < 18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio, pero serán elegibles para futuros ensayos pediátricos.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Esperanza de vida estimada de más de 6 meses
• Leucocitos >= 2000/mcL (dentro de los 10 días del inicio del tratamiento)
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL (dentro de los 10 días del inicio del tratamiento)
• Plaquetas >= 100,000/mcL (dentro de los 10 días del inicio del tratamiento)
• Hemoglobina >= 9 g/dL O >= 5,6 mmol/L (dentro de los 10 días del inicio del tratamiento)
• Bilirrubina total sérica =< 1,5 X límite superior de lo normal (LSN) O bilirrubina directa =< LSN para pacientes con niveles de bilirrubina total > 1,5 LSN (dentro de los 10 días del inicio del tratamiento)
• Aspartato aminotransferasa (AST)(transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT)(glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 2,5 X ULN institucional O = < 5 X ULN para pacientes con metástasis hepáticas (dentro de 10 días de inicio del tratamiento)
• Creatinina sérica =< 1,5 X ULN o aclaramiento de creatinina medido o calculado (CrCl) >= 60 ml/min para sujetos con niveles de creatinina > 1,5 X ULN institucional (la tasa de filtración glomerular [TFG] también se puede usar en lugar de creatinina o CrCl) ; el aclaramiento de creatinina debe calcularse según el estándar institucional (dentro de los 10 días posteriores al inicio del tratamiento)
• Índice internacional normalizado (INR) o tiempo de protrombina (PT) = < 1,5 X LSN, a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante que no requiera control de laboratorio, siempre que el PT o el tiempo parcial de tromboplastina (PTT) estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes; Coumadin terapéutico no es aceptable (dentro de los 10 días del inicio del tratamiento)
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 X ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante que no requiera control de laboratorio siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes (dentro de los 10 días del inicio del tratamiento)
• Relación proteína-creatinina en orina (UPCR) = < 1 en el análisis de orina in situ o proteína = < 500 mg/orina de 24 horas
• El tejido de archivo debe estar disponible o una biopsia central o por escisión recién obtenida de una lesión tumoral.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible basada en los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1
• Se desconocen los efectos de MK-3475 y ziv-aflibercept en el feto humano en desarrollo; por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio; los pacientes deben continuar con las medidas anticonceptivas durante 6 meses a partir de la última dosis de todos los medicamentos del estudio
• Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de las 24 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio; si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero
• Las pacientes en edad fértil deben estar dispuestas a usar 2 métodos anticonceptivos o ser esterilizadas quirúrgicamente, o abstenerse de actividad heterosexual durante el curso del estudio hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio; Las pacientes en edad fértil son aquellas que no han sido esterilizadas quirúrgicamente o que no han estado libres de la menstruación durante > 1 año.
• Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato; los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 4 meses después de completar las administraciones de MK 3475 y ziv-aflibercept
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito
• Expansión de dosis parte 2 Solo melanoma y cáncer de células renales resistente o refractario a PD-1/PD-L1: los sujetos deben haber recibido inmunoterapia previa con un régimen que contenga anti-PD-1 o anti-PD-L1 y deben tener enfermedad progresiva o recurrente después terapia previa dirigida por PD-1/PD-L1; la resistencia primaria se determina en el momento de la reestadificación inicial desde el inicio del tratamiento, como lo demuestra la progresión según RECIST 1.1; la resistencia adquirida sería un sujeto que tuvo la mejor respuesta RECIST general de enfermedad estable, respuesta parcial o respuesta completa confirmada radiográficamente por una segunda exploración que posteriormente desarrolló enfermedad progresiva por RECIST 1.1 en cualquier momento posterior
• Solo para sarcoma de parte 2 de expansión de dosis: los sujetos deben haber recibido el tratamiento estándar

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia, terapia dirigida con moléculas pequeñas o radioterapia dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes

  • Nota: los pacientes con neuropatía =< grado 2 son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio
  • Nota: si los pacientes recibieron cirugía mayor, deben haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de iniciar la terapia
• Pacientes que actualmente participan o han participado en un estudio de un agente en investigación o que usan un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.
• Ha tenido un anticuerpo monoclonal previo dentro de las 4 semanas previas al día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, =< grado 1 o al inicio) de los eventos adversos (AA) debido a los agentes administrados más de 4 semanas antes
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo; las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel o el cáncer de cuello uterino in situ que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa
• Lesiones sospechosas de mayor riesgo de sangrado, como afectación intestinal con un tumor que invade la pared intestinal o afecta el componente intraluminal del intestino mediante imágenes o visualización directa o lesiones pulmonares centrales
• Lesiones cutáneas ulceradas
• Terapia anticoagulante completa Coumadin; los pacientes pueden estar recibiendo Lovenox terapéutico, Fragmin u otro producto de heparina que no requiere monitoreo de laboratorio
• Hipertensión mal controlada definida como presión arterial (PA) > 150/100 mmHg, o PA sistólica (S) > 180 mmHg cuando PA diastólica (D) < 90 mmHg, en al menos 2 determinaciones repetidas en días separados dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción al estudio
• Mujeres embarazadas o lactantes
• Los pacientes con metástasis cerebrales conocidas deben excluirse de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo.
• Los pacientes con meningitis carcinomatosa también deben ser excluidos.
• Los pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos 3 meses antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea base), no tengan evidencia de cerebro nuevo o agrandado. metástasis, y no están usando esteroides durante al menos 7 días antes del tratamiento de prueba
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a MK-3475 y ziv-aflibercept
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento sistémico en los últimos 3 meses o antecedentes documentados de enfermedad autoinmune clínicamente grave, o un síndrome que requiere esteroides sistémicos o agentes inmunosupresores; los pacientes con vitíligo o asma/atopia infantil resuelta serían una excepción a esta regla; los pacientes que requieren el uso intermitente de broncodilatadores o inyecciones locales de esteroides no serían excluidos del estudio; los pacientes con hipotiroidismo estable con reemplazo hormonal o síndrome de Sjogren no serán excluidos del estudio
• Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que podría confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del paciente durante todo el ensayo o no es lo mejor para el paciente participar. a juicio del investigador tratante
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Escalonamiento de dosis y expansión de dosis parte 1 únicamente: ha recibido tratamiento previo con un anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o ziv-aflibercept (el tratamiento previo con bevacizumab no es una exclusión criterios)
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento del estudio requisitos
• Si está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de preselección o de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo; las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque MK-3475 es un agente con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos; debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con MK-3475, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con MK-3475; estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio; MK-3475 puede tener efectos adversos en el feto en el útero; además, no se sabe si MK-3475 tiene efectos adversos transitorios sobre la composición de los espermatozoides; los pacientes quedan excluidos de este estudio si están embarazadas o amamantando, o si esperan concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, a partir de la visita de preselección o de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo
• Los hombres y las mujeres que no están embarazadas ni amamantando pueden inscribirse si están dispuestos a usar 2 métodos anticonceptivos o se considera que es muy poco probable que conciban; altamente improbable de concebir se define como 1) esterilizada quirúrgicamente, o 2) posmenopáusica (una mujer que tiene >= 45 años de edad y no ha tenido menstruaciones durante más de 2 años se considerará posmenopáusica), o 3) no heterosexualmente activa durante la duración del estudio; los dos métodos anticonceptivos pueden ser un método de barrera o un método de barrera más un método hormonal para prevenir el embarazo; los pacientes deben comenzar a usar métodos anticonceptivos desde la visita 1 del estudio durante todo el período del estudio hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio; los siguientes se consideran métodos anticonceptivos de barrera adecuados: diafragma, condón (por parte de la pareja), dispositivo intrauterino de cobre, esponja o espermicida; los anticonceptivos hormonales apropiados incluirán cualquier agente anticonceptivo registrado y comercializado que contenga un estrógeno y/o un agente progestacional (incluidos los agentes orales, subcutáneos, intrauterinos o intramusculares); los pacientes deben continuar con las medidas anticonceptivas durante 6 meses desde la última dosis de todos los medicamentos del estudio; se debe informar a los pacientes que tomar el medicamento del estudio puede implicar riesgos desconocidos para el feto (bebé por nacer) si se produjera un embarazo durante el estudio; para participar en el estudio deben cumplir con el requisito de anticoncepción (descrito anteriormente) durante la duración del estudio y durante el período de seguimiento definido; si hay alguna duda de que un paciente no cumplirá de manera confiable con los requisitos de anticoncepción, ese paciente no debe ingresar al estudio; Embarazo: si una paciente queda embarazada sin darse cuenta mientras está en tratamiento con MK-3475, la paciente será retirada inmediatamente del estudio; el sitio se comunicará con la paciente al menos una vez al mes y documentará el estado de la paciente hasta que el embarazo se haya completado o terminado; el resultado del embarazo se informará sin demora y dentro de las 24 horas si el resultado es una experiencia adversa grave (p. ej., muerte, aborto, anomalía congénita u otra complicación incapacitante o potencialmente mortal para la madre o el recién nacido); el investigador del estudio hará todo lo posible para obtener permiso para seguir el resultado del embarazo e informar sobre el estado del feto o del recién nacido; si un paciente masculino deja embarazada a su pareja femenina, se debe informar de inmediato al personal del estudio en el sitio y se debe informar y seguir el embarazo; se desconoce si MK-3475 se excreta en la leche humana; dado que muchos medicamentos se excretan en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas graves en el lactante, los pacientes que están amamantando no son elegibles para la inscripción

• Los pacientes que son positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) pueden participar SI cumplen con los siguientes requisitos de elegibilidad:

  • Deben estar estables con su régimen antirretroviral y deben estar saludables desde la perspectiva del VIH.
  • Deben tener un conteo de grupos de diferenciación (CD)4 de más de 250 células/mcL
  • No deben estar recibiendo terapia profiláctica para una infección oportunista.
• Tiene hepatitis B activa conocida (p. ej., antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ácido ribonucleico [ARN] [cualitativo] del virus de la hepatitis C [VHC])
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba
• Historia dentro de los 6 meses previos al tratamiento de infarto de miocardio, angina de pecho grave/inestable, injerto de derivación de arteria coronaria (CABG), insuficiencia cardíaca congestiva (CHF) de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA), accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio (TIA) )
• Historia dentro de los 3 meses previos al tratamiento de sangrado/hemorragia gastrointestinal (GI) de grado 3-4, enfermedad de úlcera péptica resistente al tratamiento, esofagitis erosiva o gastritis, enfermedad intestinal infecciosa o inflamatoria, diverticulitis, embolia pulmonar u otro evento tromboembólico no controlado
• Pacientes con menos de 4 semanas de postoperatorio (op) después de una cirugía mayor