Testování protilátky PD-1, MK3475, podávané se Ziv-afliberceptem u pacientů s pokročilou rakovinou

Kritéria pro zařazení:

• Při eskalaci dávky musí mít pacienti histologicky nebo cytologicky potvrzené metastatické onemocnění jakéhokoli solidního nádoru (NOS 10029000). V části 1 rozšíření dávky musí mít pacienti histologicky nebo cytologicky potvrzený metastazující melanom (10053571), renální buněčný karcinom (NOS 10038485), ovariální karcinom (NOS 10033272) nebo kolorektální karcinom (10009951,10038045). V části 2 rozšíření dávky musí mít pacienti melanom rezistentní na PD-1 (10053571), karcinom ledvin rezistentní na PD-1 (NOS 10038485) nebo sarkom (10061271)
• Pacienti s renálními buňkami museli mít v minulosti alespoň jeden inhibitor tyrosinkinázy (TKI) vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF)
• Pacientky s rakovinou vaječníků musí být rezistentní na léčbu platinou; terapie (tj. do 6 měsíců od poslední léčby platinou); pacienti, kteří dostávali více než dva předchozí režimy obsahující platinu, nebudou způsobilí
• U pacientů s kolorektálním karcinomem by měl selhat alespoň jeden režim obsahující oxaliplatinu
• Ne více než dvě předchozí terapie metastatického onemocnění
• Věk >= 18 let. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití MK-3475 v kombinaci se ziv-afliberceptem u pacientů ve věku < 18 let, děti jsou z této studie vyloučeny, ale budou způsobilé pro budoucí pediatrické studie
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Odhadovaná délka života delší než 6 měsíců
• Leukocyty >= 2 000/mcL (do 10 dnů od zahájení léčby)
• Absolutní počet neutrofilů >= 1 500/mcL (do 10 dnů od zahájení léčby)
• Krevní destičky >= 100 000/mcL (do 10 dnů od zahájení léčby)
• Hemoglobin >= 9 g/dl NEBO >= 5,6 mmol/l (do 10 dnů od zahájení léčby)
• Celkový bilirubin v séru =< 1,5 násobek horní hranice normy (ULN) NEBO přímý bilirubin =< ULN u pacientů s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 ULN (do 10 dnů od zahájení léčby)
• Aspartátaminotransferáza (AST)(sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 X ústavní ULN NEBO =< 5 X ULN u pacientů s jaterními metastázami (do 10 dnů zahájení léčby)
• Sérový kreatinin =< 1,5 X ULN nebo naměřená či vypočtená clearance kreatininu (CrCl) >= 60 ml/min u subjektu s hladinami kreatininu > 1,5 x institucionální ULN (rychlost glomerulární filtrace [GFR] lze také použít místo kreatininu nebo CrCl) ; clearance kreatininu by měla být vypočtena podle institucionálního standardu (do 10 dnů od zahájení léčby)
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) = < 1,5 X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu nevyžadující laboratorní sledování, pokud je PT nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií; terapeutický Coumadin není přijatelný (do 10 dnů od zahájení léčby)
• Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) = < 1,5 X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu nevyžadující laboratorní sledování, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií (do 10 dnů od zahájení léčby)
• Poměr protein-kreatinin v moči (UPCR) = < 1 na místě analýzy moči nebo protein = < 500 mg/24 hodin v moči
• Musí být k dispozici archivní tkáň nebo nově získaná jádrová nebo excizní biopsie nádorové léze
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění založené na kritériích hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1
• Účinky MK-3475 a ziv-afliberceptu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy; z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním přiměřené antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii; pacientky by měly pokračovat v antikoncepčních opatřeních po dobu 6 měsíců od poslední dávky všech studovaných léků
• Pacientky ve fertilním věku by měly mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 24 hodin před podáním první dávky studovaného léku; pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test
• Pacientky ve fertilním věku by měly být ochotny používat 2 metody antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity v průběhu studie po dobu 120 dnů po poslední dávce studované medikace; pacientky ve fertilním věku jsou ty, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nemají menstruaci déle než 1 rok
• Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře; muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po dokončení podávání MK 3475 a ziv-afliberceptu
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
• Rozšíření dávky, část 2, PD-1/PD-L1 rezistentní nebo rezistentní melanom a rakovina ledvinových buněk pouze: subjekty musí mít předchozí imunoterapii s režimem obsahujícím anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 a musí mít progresivní nebo recidivující onemocnění po předchozí PD-1/PD-L1 řízená terapie; primární rezistence je určena v době počátečního restagingu od zahájení léčby, jak dokazuje progrese podle RECIST 1.1; získaná rezistence by byl subjekt, který měl nejlepší celkovou RECIST odpověď stabilního onemocnění, částečnou odpověď nebo kompletní odpověď potvrzenou radiograficky druhým skenem, u kterého se následně vyvinulo progresivní onemocnění podle RECIST 1.1 kdykoli poté
• Pouze sarkom část 2 s rozšířením dávky: subjekty musí dostat standardní péči

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii, cílenou terapii malými molekulami nebo radioterapii během 4 týdnů (6 týdnů u nitrosomočovin nebo mitomycinu C) před vstupem do studie, nebo ti, kteří se neuzdravili z nežádoucích účinků způsobených látkami podanými před více než 4 týdny

  • Poznámka: pacienti s neuropatií =< stupně 2 jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se do studie kvalifikovat
  • Poznámka: Pokud pacienti podstoupili velký chirurgický zákrok, musí se před zahájením léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence
• Pacienti, kteří se v současné době účastní nebo se účastnili studie zkoumající látky nebo používají zkušební zařízení do 4 týdnů od první dávky léčby
• Má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby
• Měl předchozí monoklonální protilátku během 4 týdnů před 1. dnem studie nebo se nezotavil (tj. =< stupeň 1 nebo na začátku) z nežádoucích příhod (AE) v důsledku látek podaných více než 4 týdny dříve
• Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu; mezi výjimky patří bazaliom kůže, spinocelulární karcinom kůže nebo in situ rakovina děložního čípku, která prošla potenciálně kurativní terapií
• Léze s podezřením na vyšší riziko krvácení, jako je postižení střev s nádorem, který proniká do střevní stěny nebo zahrnuje intraluminální složku střeva pomocí zobrazení nebo přímé vizualizace nebo centrální plicní léze
• Ulcerované kožní léze
• Kompletní antikoagulační léčba Coumadin; pacienti mohou dostávat terapeutické přípravky Lovenox, Fragmin nebo jiný heparin, který nevyžaduje laboratorní sledování
• Špatně kontrolovaná hypertenze, jak je definována jako krevní tlak (TK) > 150/100 mmHg, nebo systolický (S) TK > 180 mmHg, když diastolický (D) TK < 90 mmHg, při nejméně 2 opakovaných stanoveních v různých dnech během 3 měsíců před zápis do studia
• Těhotné nebo kojící ženy
• Pacienti se známými metastázami v mozku by měli být vyloučeni z této klinické studie kvůli jejich špatné prognóze a protože se u nich často rozvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod.
• Rovněž by měli být vyloučeni pacienti s karcinomatózní meningitidou
• Pacienti s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu alespoň 3 měsíců před první dávkou zkušební léčby a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nového nebo zvětšujícího se mozku metastázy a neužívají steroidy alespoň 7 dní před zkušební léčbou
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako MK-3475 a ziv-aflibercept
• Má aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu během posledních 3 měsíců nebo má zdokumentovanou anamnézu klinicky závažného autoimunitního onemocnění nebo syndrom, který vyžaduje systémové steroidy nebo imunosupresiva; pacienti s vitiligem nebo vyřešeným dětským astmatem/atopií by byli výjimkou z tohoto pravidla; pacienti, kteří vyžadují přerušované užívání bronchodilatátorů nebo lokální injekce steroidů, nebudou ze studie vyloučeni; pacienti s hypotyreózou stabilní na hormonální substituci nebo Sjogrenovým syndromem nebudou ze studie vyloučeni
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast pacienta po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu pacienta se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie
• Eskalace dávky a rozšíření dávky pouze část 1: Podstoupil předchozí léčbu anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 nebo ziv-aflibercept (předchozí léčba bevacizumabem není vyloučena kritéria)
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, intersticiální plicní onemocnění nebo aktivní neinfekční pneumonitida, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studie požadavky
• Pokud jste těhotná nebo kojíte, nebo očekáváte početí nebo otce během plánované doby trvání studie, počínaje předběžným screeningem nebo screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce léčby ve studii; těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože MK-3475 je látka s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků; protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky MK-3475, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena MK-3475; tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii; MK-3475 může mít nepříznivé účinky na plod in utero; dále není známo, zda má MK-3475 přechodné nepříznivé účinky na složení spermií; pacientky jsou z této studie vyloučeny, pokud jsou těhotné nebo kojící nebo očekávají, že otěhotní nebo zplodí děti během plánované doby trvání studie, počínaje pre-screeningem nebo screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce léčby ve studii
• Muži a netěhotné a nekojící ženy mohou být zapsáni, pokud jsou ochotni používat 2 metody antikoncepce nebo se považuje za vysoce nepravděpodobné, že by otěhotněli; vysoce nepravděpodobné otěhotnění je definováno jako 1) chirurgicky sterilizovaná nebo 2) postmenopauzální (žena, které je >= 45 let a neměla menstruaci déle než 2 roky, bude považována za postmenopauzální), nebo 3) není heterosexuálně aktivní pro dobu studia; dvě metody antikoncepce mohou být bariérová metoda nebo bariérová metoda plus hormonální metoda k prevenci těhotenství; pacientky by měly začít používat antikoncepci od návštěvy studie 1 během období studie až do 120 dnů po poslední dávce studijní terapie; za adekvátní bariérové ​​metody antikoncepce jsou považovány: diafragma, kondom (partnerem), měděné nitroděložní tělísko, houba nebo spermicid; vhodná hormonální antikoncepce bude zahrnovat jakékoli registrované a prodávané antikoncepční činidlo, které obsahuje estrogen a/nebo progestační činidlo (včetně perorálních, subkutánních, intrauterinních nebo intramuskulárních činidel); pacientky by měly pokračovat v antikoncepčních opatřeních po dobu 6 měsíců od poslední dávky všech studovaných léků; pacientky by měly být informovány, že užívání studovaného léku může zahrnovat neznámá rizika pro plod (nenarozené dítě), pokud by během studie došlo k těhotenství; aby se mohli zúčastnit studie, musí dodržovat požadavek antikoncepce (popsaný výše) po dobu trvání studie a během definovaného období sledování; pokud existuje nějaká otázka, že pacientka nebude spolehlivě splňovat požadavky na antikoncepci, neměla by být tato pacientka zařazena do studie; těhotenství: Pokud pacientka během léčby MK-3475 nedopatřením otěhotní, bude okamžitě vyřazena ze studie; místo bude pacientku kontaktovat alespoň jednou měsíčně a bude dokumentovat její stav, dokud nebude těhotenství dokončeno nebo ukončeno; výsledek těhotenství bude oznámen bez prodlení a do 24 hodin, pokud je výsledkem závažný nepříznivý zážitek (např. smrt, potrat, vrozená anomálie nebo jiná invalidizující nebo život ohrožující komplikace matky nebo novorozence); zkoušející vyvine veškeré úsilí, aby získal povolení sledovat výsledek těhotenství a hlásit stav plodu nebo novorozence; pokud mužský pacient oplodní svou partnerku, musí být okamžitě informován personál na místě studie a těhotenství hlášeno a sledováno; není známo, zda se MK-3475 vylučuje do lidského mléka; protože mnoho léků je vylučováno do lidského mléka a vzhledem k potenciálu závažných nežádoucích reakcí u kojeného dítěte, nejsou pacienti, kteří kojí, způsobilí k zařazení

• Pacienti, kteří jsou pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV), se mohou zúčastnit, pokud splňují následující požadavky na způsobilost:

  • Musí být stabilní na svém antiretrovirovém režimu a musí být zdraví z hlediska HIV
  • Musí mít počet shluků diferenciace (CD)4 větší než 250 buněk/mcL
  • Nesmí dostávat profylaktickou léčbu oportunní infekce
• Má známou aktivní hepatitidu B (např. povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] reaktivní) nebo hepatitidu C (např. je detekována ribonukleová kyselina [RNA] [kvalitativní] viru hepatitidy C [HCV])
• Dostal živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou zkušební léčby
• Anamnéza do 6 měsíců před léčbou infarktu myokardu, těžké/nestabilní anginy pectoris, bypassu koronární artérie (CABG), městnavého srdečního selhání (CHF) třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA), mrtvice nebo tranzitorní ischemické ataky (TIA )
• Anamnéza do 3 měsíců před léčbou gastrointestinálního (GI) krvácení/hemoragie stupně 3-4, peptického vředového onemocnění rezistentního na léčbu, erozivní ezofagitidy nebo gastritidy, infekčního nebo zánětlivého onemocnění střev, divertikulitidy, plicní embolie nebo jiné nekontrolované tromboembolické příhody
• Pacienti, kteří jsou méně než 4 týdny po operaci (op) po velké operaci