Testen des PD-1-Antikörpers MK3475, der mit Ziv-Aflibercept bei Patienten mit fortgeschrittenem Krebs verabreicht wurde

Einschlusskriterien:

• Bei der Dosiseskalation müssen die Patienten eine histologisch oder zytologisch bestätigte metastatische Erkrankung eines soliden Tumors haben (NOS 10029000). In Teil 1 der Dosiserweiterung müssen Patienten ein histologisch oder zytologisch bestätigtes metastasiertes Melanom (10053571), Nierenzellkarzinom (NOS 10038485), Eierstockkrebs (NOS 10033272) oder Darmkrebs (10009951, 10038045) haben. In Teil 2 der Dosiserweiterung müssen die Patienten ein PD-1-resistentes Melanom (10053571), einen PD-1-resistenten Nierenkrebs (NOS 10038485) oder ein Sarkom (10061271) haben.
• Nierenzellpatienten müssen zuvor mindestens einen Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) gehabt haben
• Patienten mit Eierstockkrebs müssen gegenüber einer Platintherapie resistent sein; Therapie (z. innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Platintherapie); Patienten, die mehr als zwei vorherige platinhaltige Therapien erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Bei Patienten mit Darmkrebs sollte mindestens eine Behandlung mit Oxaliplatin fehlgeschlagen sein
• Nicht mehr als zwei vorherige Therapien für metastasierende Erkrankungen
• Alter >= 18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Anwendung von MK-3475 in Kombination mit ziv-Aflibercept bei Patienten unter 18 Jahren verfügbar sind, werden Kinder von dieser Studie ausgeschlossen, kommen aber für zukünftige pädiatrische Studien in Frage
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Geschätzte Lebenserwartung von mehr als 6 Monaten
• Leukozyten >= 2.000/μl (innerhalb von 10 Tagen nach Behandlungsbeginn)
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl (innerhalb von 10 Tagen nach Behandlungsbeginn)
• Thrombozyten >= 100.000/μl (innerhalb von 10 Tagen nach Behandlungsbeginn)
• Hämoglobin >= 9 g/dl ODER >= 5,6 mmol/l (innerhalb von 10 Tagen nach Behandlungsbeginn)
• Gesamtbilirubin im Serum = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER direktes Bilirubin = < ULN für Patienten mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 ULN (innerhalb von 10 Tagen nach Behandlungsbeginn)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x ULN der Institution ODER = < 5 x ULN für Patienten mit Lebermetastasen (innerhalb von 10 Tagen des Behandlungsbeginns)
• Serumkreatinin = < 1,5 x ULN oder gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) >= 60 ml/min für Patienten mit Kreatininspiegeln > 1,5 x institutionelle ULN (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden) ; Die Kreatinin-Clearance sollte nach institutionellem Standard berechnet werden (innerhalb von 10 Tagen nach Behandlungsbeginn).
• International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) = < 1,5 X ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, die keine Laborüberwachung erfordert, solange die PT oder partielle Thromboplastinzeit (PTT) innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt; therapeutisches Coumadin ist nicht akzeptabel (innerhalb von 10 Tagen nach Behandlungsbeginn)
• Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, die keine Laborüberwachung erfordert, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegt (innerhalb von 10 Tagen nach Behandlungsbeginn)
• Protein-Kreatinin-Verhältnis im Urin (UPCR) = < 1 Urinanalyse vor Ort oder Protein = < 500 mg/24-Stunden-Urin
• Archivgewebe muss vorhanden sein oder neu gewonnene Stanz- oder Exzisionsbiopsie einer Tumorläsion
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, basierend auf den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1
• Die Auswirkungen von MK-3475 und ziv-Aflibercept auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt; aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen; Patientinnen sollten die Verhütungsmaßnahmen für 6 Monate ab der letzten Dosis aller Studienmedikationen fortsetzen
• Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 24 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben; Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich
• Patientinnen im gebärfähigen Alter sollten bereit sein, 2 Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein oder für den Verlauf der Studie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten; Patientinnen im gebärfähigen Alter sind solche, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr hatten
• Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie an dieser Studie teilnimmt, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren; Männer, die in diesem Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der Verabreichung von MK 3475 und Ziv-Aflibercept eine angemessene Verhütung anzuwenden
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen
• Dosiserweiterung Teil 2 Nur PD-1/PD-L1-resistentes oder refraktäres Melanom und Nierenzellkrebs: Die Patienten müssen zuvor eine Immuntherapie mit einem Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-haltigen Regime erhalten haben und müssen danach eine progressive oder rezidivierende Erkrankung haben vorherige PD-1/PD-L1-gerichtete Therapie; die primäre Resistenz wird zum Zeitpunkt des anfänglichen Restagings ab Beginn der Behandlung bestimmt, wie durch Progression gemäß RECIST 1.1 belegt; erworbene Resistenz wäre ein Proband mit dem besten RECIST-Gesamtansprechen in Form einer stabilen Erkrankung, partiellen Remission oder vollständigen Remission, radiologisch bestätigt durch einen zweiten Scan, der anschließend eine fortschreitende Erkrankung nach RECIST 1.1 zu einem beliebigen Zeitpunkt danach entwickelte
• Dosiserweiterung Teil 2, nur Sarkom: Die Probanden müssen eine Standardbehandlung erhalten haben

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Beginn der Studie eine Chemotherapie, zielgerichtete niedermolekulare Therapie oder Strahlentherapie erhalten haben, oder diejenigen, die sich nicht von Nebenwirkungen erholt haben, die auf vor mehr als 4 Wochen verabreichte Wirkstoffe zurückzuführen sind

  • Hinweis: Patienten mit Neuropathie =< Grad 2 sind eine Ausnahme von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren
  • Hinweis: Wenn sich Patienten einer größeren Operation unterzogen haben, müssen sie sich vor Beginn der Therapie ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben
• Patienten, die derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilnehmen oder teilgenommen haben oder innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis ein Prüfgerät verwenden
• Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Hatte innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1 einen vorherigen monoklonalen Antikörper oder hat sich nicht von unerwünschten Ereignissen (AEs) aufgrund von vor mehr als 4 Wochen verabreichten Mitteln erholt (d. h. = < Grad 1 oder zu Studienbeginn).
• Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert; Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut, Plattenepithelkarzinome der Haut oder In-situ-Zervixkarzinome, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden
• Läsionen, bei denen ein erhöhtes Blutungsrisiko vermutet wird, wie z. B. Darmbeteiligung mit Tumor, der in die Darmwand eindringt oder die intraluminale Komponente des Darms durch Bildgebung oder direkte Visualisierung oder zentrale Lungenläsionen betrifft
• Ulzerierte Hautläsionen
• Volle gerinnungshemmende Therapie Coumadin; Patienten erhalten möglicherweise therapeutisches Lovenox, Fragmin oder ein anderes Heparinprodukt, das keine Laborüberwachung erfordert
• Schlecht kontrollierte Hypertonie als definierter Blutdruck (BD) > 150/100 mmHg oder systolischer (S) BD > 180 mmHg, wenn diastolischer (D) BD < 90 mmHg, bei mindestens 2 wiederholten Bestimmungen an verschiedenen Tagen innerhalb von 3 Monaten vor Studieneinschreibung
• Schwangere oder stillende Frauen
• Patienten mit bekannten Hirnmetastasen sollten von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden, da sie eine schlechte Prognose haben und häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen würde
• Patienten mit karzinomatöser Meningitis sollten ebenfalls ausgeschlossen werden
• Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens 3 Monate vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), haben keine Anzeichen für ein neues oder sich vergrößerndes Gehirn Metastasen und verwenden seit mindestens 7 Tagen vor der Studienbehandlung keine Steroide
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie MK-3475 und ziv-Aflibercept zurückzuführen sind
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die innerhalb der letzten 3 Monate eine systemische Behandlung erfordert, oder eine dokumentierte Vorgeschichte einer klinisch schweren Autoimmunerkrankung oder ein Syndrom, das systemische Steroide oder immunsuppressive Mittel erfordert; Patienten mit Vitiligo oder abgeklungenem Asthma/Atopie im Kindesalter wären eine Ausnahme von dieser Regel; Patienten, die eine intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren oder lokalen Steroidinjektionen benötigen, würden nicht von der Studie ausgeschlossen; Patienten mit Hypothyreose, die unter Hormonersatz stabil ist, oder Sjögren-Syndrom werden nicht von der Studie ausgeschlossen
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Patienten für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen könnten oder nicht im besten Interesse des Patienten an der Teilnahme liegen, nach Meinung des behandelnden Untersuchers
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden
• Dosiseskalation und Dosiserweiterung nur Teil 1: Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder Ziv-Aflibercept erhalten (eine vorherige Behandlung mit Bevacizumab ist kein Ausschluss). Kriterien)
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, interstitielle Lungenerkrankung oder aktive, nicht infektiöse Pneumonitis, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studie einschränken würden Bedarf
• Wenn Sie schwanger sind oder stillen oder erwarten, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung; schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da MK-3475 ein Wirkstoff mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist; Da nach der Behandlung der Mutter mit MK-3475 ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit MK-3475 behandelt wird; diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten; MK-3475 kann negative Auswirkungen auf einen Fötus im Uterus haben; außerdem ist nicht bekannt, ob MK-3475 vorübergehend nachteilige Auswirkungen auf die Zusammensetzung von Spermien hat; Patienten sind von dieser Studie ausgeschlossen, wenn sie schwanger sind oder stillen oder erwarten, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung
• Männer und nicht schwangere, nicht stillende Frauen können aufgenommen werden, wenn sie bereit sind, 2 Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden, oder wenn eine Empfängnis als sehr unwahrscheinlich angesehen wird; höchst unwahrscheinlich, schwanger zu werden, ist definiert als 1) chirurgisch sterilisiert oder 2) postmenopausal (eine Frau, die >= 45 Jahre alt ist und seit mehr als 2 Jahren keine Menses mehr hat, gilt als postmenopausal) oder 3) nicht heterosexuell aktiv für die Dauer des Studiums; Die beiden Verhütungsmethoden können eine Barrieremethode oder eine Barrieremethode plus eine hormonelle Methode zur Schwangerschaftsverhütung sein. Patientinnen sollten ab Studienbesuch 1 während des gesamten Studienzeitraums bis zu 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie mit der Empfängnisverhütung beginnen; Folgendes wird als angemessene Barrieremethode zur Empfängnisverhütung angesehen: Diaphragma, Kondom (durch den Partner), Intrauterinpessar aus Kupfer, Schwamm oder Spermizid; geeignete hormonelle Verhütungsmittel umfassen alle registrierten und vermarkteten Verhütungsmittel, die ein Östrogen und/oder ein gestagenes Mittel enthalten (einschließlich oraler, subkutaner, intrauteriner oder intramuskulärer Mittel); Patientinnen sollten empfängnisverhütende Maßnahmen für 6 Monate ab der letzten Dosis aller Studienmedikationen fortsetzen; Patientinnen sollten darüber informiert werden, dass die Einnahme des Studienmedikaments unbekannte Risiken für den Fötus (das ungeborene Kind) mit sich bringen kann, wenn während der Studie eine Schwangerschaft eintritt; um an der Studie teilnehmen zu können, müssen sie die (oben beschriebene) Verhütungsvorschrift für die Dauer der Studie und während des definierten Nachbeobachtungszeitraums einhalten; wenn Zweifel bestehen, dass eine Patientin die Anforderungen an die Empfängnisverhütung nicht zuverlässig erfüllen wird, sollte diese Patientin nicht in die Studie aufgenommen werden; Schwangerschaft: Wenn eine Patientin während der Behandlung mit MK-3475 versehentlich schwanger wird, wird die Patientin unverzüglich aus der Studie ausgeschlossen; der Standort kontaktiert die Patientin mindestens monatlich und dokumentiert den Status der Patientin, bis die Schwangerschaft abgeschlossen oder beendet ist; das Ergebnis der Schwangerschaft wird unverzüglich und innerhalb von 24 Stunden gemeldet, wenn das Ergebnis eine schwerwiegende unerwünschte Erfahrung ist (z. B. Tod, Abtreibung, angeborene Anomalie oder andere behindernde oder lebensbedrohliche Komplikationen für die Mutter oder das Neugeborene); der Prüfarzt wird sich nach Kräften bemühen, die Erlaubnis zu erhalten, den Ausgang der Schwangerschaft zu verfolgen und den Zustand des Fötus oder Neugeborenen zu melden; wenn ein männlicher Patient seine Partnerin schwängert, muss das Studienpersonal am Prüfzentrum unverzüglich informiert und die Schwangerschaft gemeldet und überwacht werden; es ist nicht bekannt, ob MK-3475 in die Muttermilch ausgeschieden wird; Da viele Arzneimittel in die Muttermilch ausgeschieden werden und aufgrund der Möglichkeit schwerwiegender Nebenwirkungen beim gestillten Säugling, kommen stillende Patientinnen nicht für die Aufnahme in Frage

• Patienten, die positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind, können teilnehmen, wenn sie die folgenden Zulassungsvoraussetzungen erfüllen:

  • Sie müssen mit ihrem antiretroviralen Regime stabil sein, und sie müssen aus HIV-Sicht gesund sein
  • Sie müssen eine Differenzierungsclusterzahl (CD)4 von mehr als 250 Zellen/μl aufweisen
  • Sie dürfen keine prophylaktische Therapie für eine opportunistische Infektion erhalten
• Hat bekanntermaßen aktive Hepatitis B (z. B. reaktives Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]) oder Hepatitis C (z. B. Hepatitis-C-Virus [HCV] Ribonukleinsäure [RNA] [qualitativ] wird nachgewiesen)
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen Lebendimpfstoff erhalten
• Anamnese innerhalb von 6 Monaten vor der Behandlung von Myokardinfarkt, schwerer/instabiler Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Transplantation (CABG), dekompensierter Herzinsuffizienz (CHF) Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA), Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke (TIA )
• Anamnese innerhalb von 3 Monaten vor der Behandlung von gastrointestinalen (GI) Blutungen/Blutungen Grad 3-4, behandlungsresistenter peptischer Ulkuskrankheit, erosiver Ösophagitis oder Gastritis, infektiöser oder entzündlicher Darmerkrankung, Divertikulitis, Lungenembolie oder anderen unkontrollierten thromboembolischen Ereignissen
• Patienten, die nach einer größeren Operation weniger als 4 Wochen postoperativ (op) sind