Ziv-afliberseptin kanssa annetun PD-1-vasta-aineen, MK3475, testaus potilailla, joilla on edennyt syöpä

Sisällyttämiskriteerit:

• Annosta suurennettaessa potilailla on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu metastaattinen sairaus mistä tahansa kiinteästä kasvaimesta (NOS 10029000). Annoslaajennusosassa 1 potilailla on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu metastaattinen melanooma (10053571), munuaissolusyöpä (NOS 10038485), munasarjasyöpä (NOS 10033272) tai paksusuolensyöpä (10009951,10038). Annoslaajennusosassa 2 potilailla on oltava PD-1-resistentti melanooma (10053571), PD-1-resistentti munuaissyöpä (NOS 10038485) tai sarkooma (10061271).
• Munuaissolupotilailla on täytynyt olla aiemmin ollut vähintään yksi verisuonten endoteelikasvutekijän (VEGF) tyrosiinikinaasin estäjä (TKI)
• Munasarjasyöpäpotilaiden on oltava resistenttejä platinahoidolle; terapiaa (esim. 6 kuukauden sisällä viimeisestä platinahoidosta); potilaat, jotka ovat saaneet enemmän kuin kaksi aiempaa platinaa sisältävää hoitoa, eivät ole kelvollisia
• Potilaiden, joilla on paksusuolen ja peräsuolen syöpä, ei pitäisi olla läpäissyt vähintään yhtä oksaliplatiinia sisältävää hoitoa
• Enintään kaksi aikaisempaa hoitoa metastaattiseen sairauteen
• Ikä >= 18 vuotta. Koska tällä hetkellä ei ole saatavilla tietoja MK-3475:n käytöstä yhdessä ziv-afliberseptin kanssa alle 18-vuotiaiden potilaiden annostuksesta tai haittavaikutuksista, lapset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, mutta he ovat kelvollisia tuleviin pediatrisiin tutkimuksiin.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila ​​= < 1 (Karnofsky >= 70 %)
• Arvioitu elinajanodote yli 6 kuukautta
• Leukosyytit >= 2000/mcL (10 päivän sisällä hoidon aloittamisesta)
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1500/mcL (10 päivän sisällä hoidon aloittamisesta)
• Verihiutaleet >= 100 000/mcL (10 päivän sisällä hoidon aloittamisesta)
• Hemoglobiini >= 9 g/dl TAI >= 5,6 mmol/L (10 päivän sisällä hoidon aloittamisesta)
• Seerumin kokonaisbilirubiini = < 1,5 X normaalin yläraja (ULN) TAI suora bilirubiini = < ULN potilailla, joiden kokonaisbilirubiinitaso on > 1,5 ULN (10 päivän sisällä hoidon aloittamisesta)
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) / alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) = < 2,5 X laitoksen ULN TAI = < 5 X ULN potilailla, joilla on maksametastaaseja (10 päivän sisällä) hoidon aloittamisesta)
• Seerumin kreatiniini = < 1,5 X ULN tai mitattu tai laskettu kreatiniinipuhdistuma (CrCl) >= 60 ml/min henkilöllä, jonka kreatiniinitaso on > 1,5 X laitoksen ULN:n (glomerulussuodatusnopeutta [GFR] voidaan myös käyttää kreatiniinin tai CrCl:n sijasta) ; kreatiniinipuhdistuma tulee laskea laitoksen standardien mukaan (10 päivän sisällä hoidon aloittamisesta)
• Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai protrombiiniaika (PT) = < 1,5 X ULN, ellei koehenkilö saa antikoagulanttihoitoa, joka ei vaadi laboratorioseurantaa niin kauan kuin PT tai osittainen tromboplastiiniaika (PTT) on antikoagulanttien käyttötarkoituksen terapeuttisella alueella; terapeuttinen Coumadin ei ole hyväksyttävä (10 päivän sisällä hoidon aloittamisesta)
• Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) = < 1,5 X ULN, ellei koehenkilö saa antikoagulanttihoitoa, joka ei vaadi laboratorioseurantaa niin kauan kuin PT tai PTT on antikoagulanttien suunnitellun käytön terapeuttisella alueella (10 päivän sisällä hoidon aloittamisesta)
• Virtsan proteiini-kreatiniinisuhde (UPCR) = < 1 pistevirtsan analyysissä tai proteiini = < 500 mg/24 tunnin virtsa
• Arkistokudoksen on oltava saatavilla tai äskettäin hankittu kasvainleesion ydin- tai leikkausbiopsia
• Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteerien (RECIST) 1.1 perusteella.
• MK-3475:n ja ziv-afliberseptin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta; tästä syystä hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on sopia käyttävänsä riittävää ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn; raittius) ennen tutkimukseen osallistumista ja tutkimukseen osallistumisen ajan; potilaiden tulee jatkaa ehkäisyä 6 kuukauden ajan kaikkien tutkimuslääkkeiden viimeisestä annoksesta
• Hedelmällisessä iässä olevilla naispotilailla tulee olla negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti 24 tunnin sisällä ennen ensimmäisen tutkimuslääkitysannoksen saamista; Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti
• Hedelmällisessä iässä olevien naispotilaiden tulee olla valmiita käyttämään kahta ehkäisymenetelmää tai olemaan kirurgisesti steriilejä tai pidättymään heteroseksuaalisesta aktiivisuudesta tutkimuksen ajan 120 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkitysannoksen jälkeen; Hedelmällisessä iässä olevat potilaat ovat sellaisia, joita ei ole steriloitu kirurgisesti tai joilla ei ole ollut kuukautisia yli vuoden
• Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana osallistuessaan tähän tutkimukseen, hänen tulee ilmoittaa siitä välittömästi hoitavalle lääkärille. miesten, joita hoidetaan tai jotka osallistuvat tähän protokollaan, on myös suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä ennen tutkimusta, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 4 kuukautta MK 3475:n ja ziv-afliberseptin antamisen jälkeen
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja
• Annoksen laajennusosa 2 Vain PD-1/PD-L1-resistentti tai refraktaarinen melanooma ja munuaissolusyöpä: koehenkilöillä on täytynyt saada aikaisempaa immunoterapiaa anti-PD-1- tai anti-PD-L1-pitoisella hoito-ohjelmalla ja heillä on oltava etenevä tai uusiutuva sairaus sen jälkeen aikaisempi PD-1/PD-L1-ohjattu hoito; primaarinen resistenssi määritetään hoidon aloittamisen ajankohtana, jolloin hoidon aloitus aloitetaan, mikä on osoituksena RECIST 1.1:n etenemisestä; hankittu resistenssi olisi henkilö, jolla on paras RECIST-vaste: stabiili sairaus, osittainen vaste tai täydellinen vaste, joka vahvistetaan röntgenkuvauksessa toisella skannauksella ja jolle kehittyi RECIST 1.1:llä etenevä sairaus milloin tahansa sen jälkeen.
• Vain annoksen laajennusosan 2 sarkooma: koehenkilöiden on täytynyt saada normaalia hoitoa

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa, kohdennettua pienimolekyylistä hoitoa tai sädehoitoa 4 viikon sisällä (6 viikkoa nitrosoureoilla tai mitomysiini C:llä) ennen tutkimukseen tuloa, tai potilaat, jotka eivät ole toipuneet yli 4 viikkoa aikaisemmin annetuista aineista johtuvista haittatapahtumista

  • Huomautus: potilaat, joilla on =< asteen 2 neuropatia, ovat poikkeus tähän kriteeriin ja voivat olla oikeutettuja tutkimukseen
  • Huomautus: jos potilaat saivat suuren leikkauksen, heidän on täytynyt toipua riittävästi toimenpiteen toksisuudesta ja/tai komplikaatioista ennen hoidon aloittamista
• Potilaat, jotka parhaillaan osallistuvat tai ovat osallistuneet tutkimusaineen tutkimukseen tai käyttävät tutkimuslaitetta 4 viikon sisällä ensimmäisestä hoitoannoksesta
• hänellä on diagnosoitu immuunipuutos tai hän saa systeemistä steroidihoitoa tai muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä koehoitoannosta
• Hänellä on ollut aiempi monoklonaalinen vasta-aine 4 viikon sisällä ennen tutkimuspäivää 1 tai joka ei ole toipunut (eli =< aste 1 tai lähtötilanteessa) yli 4 viikkoa aikaisemmin annetuista aineista johtuvista haittatapahtumista (AE)
• hänellä on tunnettu lisämaligniteetti, joka etenee tai vaatii aktiivista hoitoa; poikkeuksia ovat ihon tyvisolusyöpä, ihon okasolusyöpä tai in situ kohdunkaulansyöpä, joka on käynyt mahdollisesti parantavaa hoitoa
• Leesiot, joiden epäillään olevan suurempi verenvuodon riski, kuten suolen osallistuminen kasvaimeen, joka tunkeutuu suolen seinämään tai sisältää kuvantamisen tai suoran visualisoinnin avulla suolen intraluminaalisen osan tai keskuskeuhkovauriot
• Haavoituneet ihovauriot
• Täysi anti-koagulanttihoito Coumadin; potilaat saattavat saada terapeuttista Lovenoxia, Fragminia tai muuta hepariinivalmistetta, joka ei vaadi laboratorioseurantaa
• Huonosti hallittu verenpaine, kun verenpaine (BP) > 150/100 mmHg, tai systolinen (S) verenpaine > 180 mmHg, kun diastolinen (D) < 90 mmHg, vähintään 2 toistuvassa määrityksessä eri päivinä 3 kuukauden aikana ennen opintoihin ilmoittautuminen
• Raskaana olevat tai imettävät naiset
• Potilaat, joilla on tiedossa aivometastaasseja, tulisi sulkea pois tästä kliinisestä tutkimuksesta, koska heidän ennusteensa on huono ja koska heille kehittyy usein progressiivinen neurologinen toimintahäiriö, joka häiritsisi neurologisten ja muiden haittatapahtumien arviointia.
• Potilaat, joilla on karsinomatoottinen aivokalvontulehdus, tulee myös sulkea pois
• Potilaat, joilla on aiemmin hoidettuja aivoetäpesäkkeitä, voivat osallistua, jos he ovat stabiileja (ilman kuvantamisen näyttöä etenemisestä vähintään 3 kuukautta ennen ensimmäistä koehoitoannosta ja kaikki neurologiset oireet ovat palanneet lähtötasolle), joilla ei ole näyttöä uusista tai laajentuneista aivoista. etäpesäkkeitä, eivätkä he käytä steroideja vähintään 7 päivään ennen koehoitoa
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin MK-3475 ja ziv-aflibersept
• hänellä on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka vaatii systeemistä hoitoa viimeisten 3 kuukauden aikana, tai hänellä on dokumentoitu kliinisesti vakava autoimmuunisairaus tai oireyhtymä, joka vaatii systeemisiä steroideja tai immunosuppressiivisia aineita; potilaat, joilla on vitiligo tai parantunut lapsuuden astma/atopia, olisi poikkeus tästä säännöstä; potilaita, jotka tarvitsevat keuhkoputkia laajentavien tai paikallisten steroidi-injektioiden ajoittain käyttöä, ei suljeta pois tutkimuksesta; tutkimuksesta ei suljeta pois kilpirauhasen vajaatoimintaa sairastavia potilaita, joilla on vakaa hormonikorvaushoito tai Sjogrenin oireyhtymä
• hänellä on historiaa tai todisteita mistä tahansa tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa hämmentää tutkimuksen tuloksia, häiritä potilaan osallistumista tutkimukseen koko ajan tai ei ole potilaan edun mukaista osallistua, hoitavan tutkijan mielestä
• Hänellä on tiedossa psykiatrisia tai päihdehäiriöitä, jotka haittaisivat yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti
• Annoksen nostaminen ja annoksen laajentaminen vain osa 1: on saanut aiemmin hoitoa anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CD137- tai ziv-afliberseptilla (aiempi bevasitsumabihoito ei ole poissulkeminen kriteeri)
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, interstitiaalinen keuhkosairaus tai aktiivinen, ei-tarttuva keuhkosairaus, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimuksen noudattamista vaatimukset
• Jos olet raskaana tai imetät tai aiot tulla raskaaksi tai synnyttävänsä lapsia tutkimuksen ennakoidun keston aikana, alkaen esiseulonta- tai seulontakäynnistä 120 päivään viimeisen koehoidon annoksen jälkeen; raskaana olevat naiset suljetaan pois tästä tutkimuksesta, koska MK-3475 on aine, jolla voi olla teratogeenisia tai aborttivaikutuksia; koska äidin MK-3475:llä hoidosta ei tiedetä, mutta potentiaalinen haittatapahtumien riski imettäville imeväisille, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan MK-3475:llä; nämä mahdolliset riskit voivat koskea myös muita tässä tutkimuksessa käytettyjä aineita; MK-3475:llä voi olla haitallisia vaikutuksia sikiöön kohdussa; lisäksi ei tiedetä, onko MK-3475:llä ohimeneviä haitallisia vaikutuksia siittiöiden koostumukseen; potilaat suljetaan pois tästä tutkimuksesta, jos he ovat raskaana tai imettävät tai he odottavat tulevansa raskaaksi tai saavat lapsia tutkimuksen ennakoidun keston aikana, alkaen esiseulonta- tai seulontakäynnistä 120 päivään viimeisen koehoidon annoksen jälkeen.
• Miehet ja ei-raskaana olevat, ei-imettävät naiset voidaan ottaa mukaan, jos he ovat valmiita käyttämään kahta ehkäisymenetelmää tai heidän katsotaan olevan erittäin epätodennäköisiä. erittäin epätodennäköinen raskaaksi tuleminen määritellään 1) kirurgisesti steriloiduksi tai 2) postmenopausaaliseksi (nainen, joka on >= 45-vuotias ja jolla ei ole ollut kuukautisia yli 2 vuotta, katsotaan postmenopausaaliseksi) tai 3) ei ole heteroseksuaalisesti aktiivinen tutkimuksen kesto; nämä kaksi ehkäisymenetelmää voivat olla estemenetelmä tai estemenetelmä sekä hormonaalinen menetelmä raskauden ehkäisemiseksi; potilaiden tulee alkaa käyttää ehkäisyä tutkimuskäynniltä 1 koko tutkimusjakson ajan aina 120 päivään asti viimeisen tutkimushoitoannoksen jälkeen; seuraavia pidetään sopivina ehkäisymenetelminä: pallea, kondomi (kumppanin toimesta), kuparinen kohdunsisäinen laite, sieni tai siittiöiden torjunta; sopivia hormonaalisia ehkäisyvälineitä ovat kaikki rekisteröidyt ja markkinoidut ehkäisyaineet, jotka sisältävät estrogeenia ja/tai progestaatioainetta (mukaan lukien suun kautta otettavat, ihonalaiset, kohdunsisäiset tai lihakseen annettavat aineet); potilaiden tulee jatkaa ehkäisyä 6 kuukauden ajan kaikkien tutkimuslääkkeiden viimeisestä annoksesta; potilaille tulee kertoa, että tutkimuslääkkeen ottamiseen saattaa liittyä tuntemattomia riskejä sikiölle (sikiölle), jos raskaus tulee tutkimuksen aikana; voidakseen osallistua tutkimukseen heidän on noudatettava ehkäisyvaatimusta (kuvattu yllä) tutkimuksen keston ajan ja määritellyn seurantajakson aikana; jos on epäilystäkään siitä, että potilas ei täytä luotettavasti ehkäisyn vaatimuksia, potilasta ei tule ottaa mukaan tutkimukseen; raskaus: Jos potilas tulee vahingossa raskaaksi MK-3475-hoidon aikana, potilas poistetaan välittömästi tutkimuksesta; paikka ottaa potilaaseen yhteyttä vähintään kuukausittain ja dokumentoi potilaan tilan, kunnes raskaus on päättynyt tai keskeytetty; raskauden lopputulos ilmoitetaan viipymättä ja 24 tunnin kuluessa, jos tulos on vakava haittakokemus (esim. kuolema, abortti, synnynnäinen poikkeavuus tai muu vammauttava tai henkeä uhkaava komplikaatio äidille tai vastasyntyneelle); tutkimuksen tutkija tekee kaikkensa saadakseen luvan seurata raskauden lopputulosta ja raportoida sikiön tai vastasyntyneen tilasta; jos miespotilas hedelmöittää naispuolisen kumppaninsa, siitä on välittömästi ilmoitettava tutkimushenkilöstölle ja raportoitava raskaudesta ja seurattava sitä; ei tiedetä, erittyykö MK-3475 äidinmaitoon; Koska monet lääkkeet erittyvät äidinmaitoon ja koska imettävälle lapselle voi aiheutua vakavia haittavaikutuksia, imettävät potilaat eivät ole oikeutettuja mukaan.

• Potilaat, jotka ovat ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiivisia, voivat osallistua, jos he täyttävät seuraavat kelpoisuusvaatimukset:

  • Heidän on oltava vakaita antiretroviraalisella hoito-ohjelmallaan, ja heidän on oltava terveitä HIV:n näkökulmasta
  • Niiden erilaistumisklusterin (CD)4 määrän on oltava yli 250 solua/mcL
  • He eivät saa saada ennaltaehkäisevää hoitoa opportunistisen infektion vuoksi
• Onko tiedossa aktiivista hepatiitti B:tä (esim. hepatiitti B -pinta-antigeeni [HBsAg] reaktiivinen) tai hepatiitti C (esim. C-hepatiittiviruksen [HCV] ribonukleiinihappo [RNA] [laadullinen] on havaittu)
• Hän on saanut elävän rokotteen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä koehoitoannosta
• Sydäninfarkti, vaikea/epästabiili angina pectoris, sepelvaltimon ohitusleikkaus (CABG), New York Heart Associationin (NYHA) luokan III tai IV kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (CHF), aivohalvaus tai ohimenevä iskeeminen kohtaus (TIA) 6 kuukauden sisällä ennen hoitoa )
• Anamneesi 3 kuukauden sisällä ennen hoitoa asteen 3-4 maha-suolikanavan (GI) verenvuoto/verenvuoto, hoitoresistentti peptinen haavasairaus, erosiivinen ruokatorvitulehdus tai gastriitti, tarttuva tai tulehduksellinen suolistosairaus, divertikuliitti, keuhkoembolia tai muu hallitsematon tromboembolinen tapahtuma
• Potilaat, joilla on alle 4 viikkoa leikkauksen jälkeen (op) suuren leikkauksen jälkeen